Niraparib尼拉帕尼

　　Niraparib (MK-4827) 是高效的，具有生物口服利用度的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，IC50 分别为 3.8 nM 和 2.1 nM。Niraparib 抑制 DNA 损伤修复，诱导凋亡 (apoptosis) 并具有抗肿瘤活性。

 

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　　体外研究

 

　　在全细胞实验中，Niraparib (MK-4827)抑制PARP活性的EC50=4 nM和EC90=45 nM。MK-4827对突变型BRCA-1和突变型BRCA-2细胞的增殖具有抑制作用，CC50在10-100 nM范围内。MK-4827对PARP 1和2具有较好的抑制作用，IC50分别为3.8和2.1 nM，在全细胞实验中对具有较好的抑制作用。为了验证Niraparib (MK-4827)对这些细胞系的PARP有抑制作用，用1 μM MK-4827不同时间处理A549和H1299细胞，并使用化学发光法测定PARP酶活性。结果表明，Niraparib (MK-4827)在处理后15分钟内对PARP有抑制作用，1 h对A549细胞的PARP抑制率约为85%，对H1299细胞的PARP抑制率约为55%。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Niraparib (MK-4827)具有良好的耐受性，并在BRCA-1缺陷癌的异种移植模型中证明了作为单一药物的有效性。Niraparib (MK-4827)在体内具有良好的耐受性，并在BRCA-1缺陷癌的异种移植模型中证明了作为单一药物的有效性。Niraparib (MK-4827)在大鼠体内的药代动力学可接受，血浆清除率为28 (mL/min)/kg，体积分布非常大(Vdss=6.9 L/kg)，终末半衰期长(t1/2=3.4 h)，生物利用度极佳，F=65%。在这两种情况下，Niraparib (MK-4827)都能增强p53突变Calu-6肿瘤的辐射反应，单次每日剂量50 mg/kg比每日两次给药25 mg/kg更有效。产品推荐：MG-132蛋白酶体抑制剂

 

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　　Niraparib实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　使用HT通用化学发光PARP检测试剂盒在A549和H1299细胞中分析PARP的抑制作用。简单地说，用DMSO或1 μM Niraparib (MK-4827)处理细胞15、30、60或120分钟，胰蛋白酶处理，然后转移到预冷管中。细胞用冰的PBS清洗两次，然后在冷的PARP提取缓冲液中重悬。细胞悬浮液在冰上培养30分钟，定期进行涡旋破坏细胞膜。将悬浮液离心，上清液转移到预先冷冻的冰管中。96孔板的组蛋白包被孔用1X PARP缓冲液复水，室温孵育30分钟。去除PARP缓冲液，按Bio-Rad蛋白测定法测定的蛋白加入每孔20 μg，然后加入稀释的PARP- hsa酶和1X PARP缓冲液。然后，条形孔在室温下孵育60分钟，用含0.1% Triton X-100的PBS洗涤两次，然后用PBS洗涤。将稀释后的链球菌- hrp加入条形孔中，在室温下孵育60分钟。这些井又像以前一样被洗了一遍。将等体积的PeroxyGlow A和B结合并添加到孔中，使用平板阅读器立即获得化学发光读数。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物实验方法

 

　　老鼠

 

　　将雌性裸鼠(Ncr Nu/Nu)随机分为治疗组，每组5 - 8只，当肿瘤直径长到6.0 mm时，开始使用Niraparib (MK-4827)治疗。Niraparib (MK-4827)以25mg /kg每日两次或50mg /kg每日一次的剂量给予21天，或在肿瘤直径达到8mm的第9天停用。当肿瘤直径达到8.0 mm (7.7-8.2 mm)时，给予肿瘤局部分级照射(XRT)。使用由两个平行对置的137Cs源组成的小动物照射器，以5 Gy/min的剂量率对小鼠的荷瘤腿进行每天一次的连续14天或每天两次的连续7天的照射(每分2 Gy)。在照射过程中，未麻醉的小鼠被机械地固定在夹具中，使肿瘤在直径3.0 cm的辐射场中心，动物的身体免受辐射照射。在同时给予Niraparib和放疗的当天，在当天第一次放疗剂量前1小时服药。

 

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