Lurbinectedin

　　Lurbinectedin (PM01183) 是一种 DNA 小沟共价粘合剂，具有高效的抗肿瘤活性; 抑制RMG1和RMG2的IC50值分别为1.25和1.16 nM。

 

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　　体外研究

 

　　PM01183是一种新的合成四氢异喹啉生物碱，目前正处于治疗实体肿瘤的I期临床开发阶段。活细胞中的PM01183-DNA加合物导致双链断裂，触发s期积累和凋亡。PM01183的有效细胞毒活性是在23个细胞系中确定的，其平均GI50值为2.7 nM。对体外培养的人卵巢透明细胞癌(CCC)细胞显示出明显的抗肿瘤活性。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　小鼠CCC细胞异种移植显示，lurbinectedin显著抑制肿瘤生长。Lurbinectedin + SN-38对[1]有显著的协同作用。在四种人类癌症小鼠异种移植模型中，PM01183显著抑制肿瘤生长，且治疗动物体重没有下降。单用lurbinectedin或NSC 119875联合治疗NSC 119875敏感和NSC 119875耐药的临床前卵巢肿瘤模型有效。联合治疗的协同效应最强，尤其是NSC 119875耐药肿瘤。Lurbinectedin肿瘤生长抑制与增殖减少、异常有丝分裂率增加以及随后诱导的凋亡相关。

 

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　　细胞试验

 

　　MTS法用于分析每种药物的作用。细胞被镀在96孔板上，并用PM01183 (0, 0.1, 0.3, 1, 3 nM)处理。孵育48小时后，加入MTS 1小时后，通过测定溶解甲氮杂胺产物的A490nm来评估存活细胞数。细胞存活率计算如下:Aexp组/ Acontrol×100。

 

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　　动物实验

 

　　小鼠:将OVAX1和OVAX1R肿瘤片段移植小鼠，当肿瘤达到可触及的均匀大小时，将小鼠随机分为治疗组:i)安慰剂;ii) Lurbinectedin (0.18 mg/kg);iii) NSC 119875 (3.5 mg/kg);iv) Lurbinectedin + NSC 119875 (0.18 + 3.5 mg/kg)。每周静脉给药一次，连续3周(第0、7和14天)。最后一次服药7天后(第21天)，处死动物，解剖卵巢并称重。有代表性的片段在氮气中冷冻或固定，然后进行石蜡包埋处理。

 

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