FGFR2抑制剂Lirafugratinib

　　Lirafugratinib (RLY-4008) 是一种具有口服活性、不可逆、高选择性 FGFR2 抑制剂，IC50 为 3 nM。Lirafugratinib 与 Cys491 共价结合。Lirafugratinib 靶向 FGFR2 改变和耐药突变，诱导肿瘤消退，同时不影响其他 FGFR。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Lirafugratinib (RLY-4008) 对 FGFR2 的选择性比 FGFR1 高 250 倍，比 FGFR3 和 FGFR4 的选择性分别高 80 倍和 5,000 倍。Lirafugratinib 的可逆结合促进 FGFR1 中刚性且延伸的 P 环，不利于共价键形成，同时最大限度地影响 FGFR2 中 P 环的构象，从而实现有效的共价键形成并导致 FGFR2 选择性[1]。

 

　　Lirafugratinib (24 小时) 诱导 caspase-3 和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) (凋亡早期标志物) 的剂量依赖性裂解[1]。

 

　　Lirafugratinib (2 小时) 剂量依赖性降低 FGFR2 信号通路节点 (包括 FRS2、AKT 和 ERK) 磷酸化[1]。相关产品推荐：瑞戈非尼Regorafenib抑制剂

 

　　RLY-4008 抑制 FGFR2 依赖性细胞系 (包括 KATO III、SNU-16 和 NCI-H716、ICC13-7 和 MFE-296、FGFR2N549K 和 AN3CA、FGFR2K310R 和N549K 和 JHUEM-2、FGFR2C383R) 的增殖，IC50<14 nM[1]。

 

　　细胞凋亡分析[1]

 

　　细胞系：FGFR2 放大的人胃癌细胞系 SNU-16

 

　　浓度：IC50（6 nM）、IC90

 

　　孵育时间：24 小时

 

　　结果：诱导剂量依赖性地切割caspase-3 和聚ADP-核糖聚合酶（PARP），这是凋亡的早期标志。 相关产品推荐：仑伐替尼Lenvatinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂

 

　　体内研究

 

　　Lirafugratinib (RLY-4008；1-30 mg/kg；口服灌胃；每天两次；15-30 天) 在 FGFR2 改变的癌症异种移植模型中表现出抗肿瘤活性[1]。

 

　　动物模型[1]

 

　　动物模型：带有 SNU-16 和 AN3CA 异种移植的雌性 BALB/c 裸鼠；带有 CC13-7 和 ICC13-7-FGFR2V564F 异种移植的雌性 NOD SCID 小鼠

 

　　剂量：1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg

 

　　给药方式：口服；每天两次；持续 15-30 天

 

　　结果：在所有模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，并诱导肿瘤回归。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Vivek Subbiah, et al. RLY-4008, the First Highly Selective FGFR2 Inhibitor with Activity across FGFR2 Alterations and Resistance Mutations. Cancer Discov. 2023 Sep 6;13(9):2012-2031.