VEGFR/PDGFR 抑制剂TAK-593
2024-11-15 
MCE
TAK-593是有效的 VEGFR2 和 PDGFR 抑制剂，对VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFGRα 和 PDFGRβ 的 IC50 值分别为3.2，0.95，1.1，4.3 和 13 nM。
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生物活性
体外研究
对 HUVEC 的抑制作用：TAK-593 对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的生长抑制 IC50 为 0.30 nM。
对 VEGFR 和 PDGFR 的抑制活性：
VEGFR 家族（VEGFR1-3）：IC50 分别为 3.2 nM、0.95 nM 和 1.1 nM
PDGFR 家族（PDGFRα 和 PDGFRβ）：IC50 分别为 4.3 nM 和 13 nM
对其他激酶的影响：TAK-593 对其他激酶的 IC50 值均高于 100 nM，唯独 Fms 的 IC50 为 10 nM，Ret 的 IC50 为 18 nM[1]。 相关产品推荐：索拉非尼Sorafenib抑制剂
细胞功能影响：TAK-593 有效抑制 VEGF 和 PDGF 刺激的人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉平滑肌细胞的细胞磷酸化和增殖。同时，TAK-593 还有效抑制与成纤维细胞共同培养的内皮细胞的 VEGF 诱导的管状结构形成[2]。
体内研究
对 HUVEC 的抑制作用：TAK-593 对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的生长抑制 IC50 为 0.30 nM。
对 VEGFR 和 PDGFR 的抑制活性：
VEGFR 家族（VEGFR1-3）：IC50 分别为 3.2 nM、0.95 nM 和 1.1 nM。
PDGFR 家族（PDGFRα 和 PDGFRβ）：IC50 分别为 4.3 nM 和 13 nM。
对其他激酶的影响：TAK-593 对其他激酶的 IC50 值均高于 100 nM，唯独 Fms 的 IC50 为 10 nM，Ret 的 IC50 为 18 nM[1]。
细胞功能影响：TAK-593 有效抑制 VEGF 和 PDGF 刺激的人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉平滑肌细胞的细胞磷酸化和增殖。此外，TAK-593 还有效抑制与成纤维细胞共同培养的内皮细胞的 VEGF 诱导的管状结构形成[2]。
实验参考方法
激酶测定[1]
酶反应在以下条件下进行：50 mM TrisHCl (pH 7.5)、5 mM MnCl2、5 mM MgCl2、0.01% Tween-20 和 2 mM DTT，反应体系中含有 10 μM ATP、0.1 μg/mL 的生物素标记聚GluTyr（4:1）和 0.1 nM 的 VEGFR2。在用 ATP 启动催化反应之前，将化合物（TAK-593）和酶在室温下孵育 5 分钟（预孵育）。随后，通过加入 25 μL 的 100 mM EDTA、10 μg/mL 的 AlphaScreen 溶菌素供体珠和 10 μg/mL 的受体珠，在 62.5 mM HEPES (pH 7.4)、250 mM NaCl 和 0.1% BSA 中终止反应。将板在黑暗中孵育过夜，然后通过读板机读取结果。
细胞测定[1]
人脐静脉内皮细胞（HUVECs）以每孔 3000 细胞的密度接种于 96 孔板中，培养基为含有 3% 胎牛血清（FBS）的 Human Endothelial-SFM 生长培养基（Invitrogen），并在 37°C、5% CO2 的培养箱中孵育过夜。在存在 60 ng/mL VEGF 的情况下，添加不同浓度的测试化合物（TAK-593），并再培养 5 天。细胞增殖通过 WST-8 甲唑蓝法使用 Cell Counting Kit-8 进行测定。
MCE 并未独立确认这些方法的准确性。这些方法仅供参考。
动物给药[1]
大鼠：在二乙醚麻醉下进行静脉给药。在给药后 5、10（仅限静脉给药）、15、30 分钟，以及 1、2、3、4、6、8、12、24、32 小时（仅限猴子）和 48 小时（仅限猴子），从大鼠尾静脉或猴子股静脉采集血样。随后，对血液进行离心以获得血浆部分。血浆在 -20°C 下冷冻保存，直至分析。通过高效液相色谱法（HPLC）与荧光检测器测定 TAK-593 在血浆中的浓度，激发波长和发射波长分别为 346 nm 和 420 nm。
小鼠：测试化合物以 10 mg/kg 的剂量作为混合给药方式给予非禁食的小鼠（BALB/cAJcl；雌性）。口服给药后，采集血样。对血样进行离心以获取血浆部分，血浆样本用含有内标的乙腈进行脱蛋白处理。离心后，上清液用 0.01 M 醋酸铵溶液与乙腈（9:1，v/v）的混合液稀释后再次离心。通过 LC/MS/MS 测定上清液中的化合物浓度。
MCE 并未独立确认这些方法的准确性。这些方法仅供参考。
参考文献
[1]. Miyamoto N, et al. Discovery of N-[5-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}oxy)-2-methylphenyl]-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (TAK-593), a highly potent VEGFR2 kinase inhibitor. Bioorg Med Chem. 2013 Apr 15;21(8):2333-2345.
[2]. Awazu Y, et al. Anti-angiogenic and anti-tumor effects of TAK-593, a potent and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase. Cancer Sci. 2013 Apr;104(4):486-94.
