Pamufetinib mesylate激酶抑制剂

　　Pamufetinib (TAS-115) mesylate是一种有效的 VEGFR 和肝细胞生长因子受体 (c-Met/HGFR) 的靶向激酶抑制剂，能够抑制 rVEGFR2 和 rMET 的活性，IC50 值分别为 30 和 32 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Pamufetinib mesylate作为VEGFR靶向抑制剂，强有力地抑制了HUVECs的VEGF依赖性增殖（IC50=0.019 μM），并作为MET靶向抑制剂，强有力地抑制了MET扩增癌细胞的增殖（GI50=0.032-0.362 μM）。与其他VEGFR靶向激酶抑制剂相比，Pamufetinib mesylate在多种正常细胞系中的毒性较小[1]。克唑替尼和Pamufetinib mesylate抑制Met磷酸化，并逆转在PC-9和HCC827细胞中由HGF引发的厄洛替尼耐药性和VEGF产生[2]。

 

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　　Pamufetinib mesylate通过阻断血管生成，完全抑制了MET失活肿瘤的进展，在每日给予6周的情况下，即使在Pamufetinib mesylate的血清饱和剂量下也无毒性。Pamufetinib mesylate显著诱导肿瘤缩小，并延长了MET扩增人癌鼠的生存期[1]。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞检测[2]

 

　　肿瘤细胞 (8000个细胞/800 mL) 在下层Transwell胶原涂层腔中与或不与TAS-115 (1.0 μM) 或厄洛替尼 (0.3 μM) 共同培养，并在上层腔内与MRC-5 (1000个细胞/300 μL) 细胞共同培养72小时。然后移除上层腔。使用MTT法测量细胞活力[2]。

 

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　　动物给药[1]

 

　　小鼠[1]

 

　　TAS-115的剂量水平设定为12.5、50和200 mg/kg/d。舒尼替尼的剂量水平设定为40 mg/kg/d。在SC-9异种移植模型中，口服药物治疗连续进行14天或42天以实现慢性给药。在治疗期间，每周测量TV和体重两次。抗肿瘤疗效在每个研究阶段结束时评估[1]。

 

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　　参考文献

 

　　[1]. Fujita H, et al. The novel VEGF receptor/MET-targeted kinase inhibitor TAS-115 has marked in vivo antitumor properties and a favorable tolerability profile. Mol Cancer Ther. 2013 Dec;12(12):2685-96.

 

　　[2]. Nakade J, et al. Triple inhibition of EGFR, Met, and VEGF suppresses regrowth of HGF-triggered, erlotinib-resistant lung cancer harboring an EGFR mutation. J Thorac Oncol. 2014 Jun;9(6):775-83.