Gepotidacin拓扑异构酶抑制剂

　　Gepotidacin (GSK2140944)是一种新型的三氮杂苊烯细菌II型拓扑异构酶抑制剂。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Gepotidacin 是一种新型的首创三氮杂酰化萘酚类抗生素，通过独特的机制抑制细菌 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV，并在体外显示出对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性，包括耐药株，同时还靶向与其他传统和生物威胁感染相关的病原体。对测试的 25 个淋病奈瑟菌（N. gonorrhoeae）分离株而言，gepotidacin 的 MIC50 和 MIC90 分别为 0.12 μg/mL 和 0.25 μg/mL[1]。以下是 gepotidacin 对不同细菌的 MIC90（单位：μg/mL）：链球菌（Streptococcus pyogenes），0.25；大肠杆菌（Escherichia coli），2；卡他莫拉克斯菌（Moraxella catarrhalis），≤0.06；肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae），0.25；流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae），1；气性坏疽梭菌（Clostridium perfringens），0.5；以及志贺氏菌（Shigella spp.），1[2]。Gepotidacin 对急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSIs）的致病病原体具有体外活性[3]。

 

　　MCE 并未独立确认这些方法的准确性。这些方法仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　GSK2140944 对六个 MRSA 分离株的 MIC 范围为 0.125 至 0.5 mg/L。ELF 渗透比率范围为 1.1 至 1.4。在中性粒细胞缺乏的小鼠中观察到的最大减少为 1.1 至 3.1 log10 CFU。维持静止和 1-log-unit 减少所需的平均 fAUC/MIC 比率分别为 59.3 ± 34.6 和 148.4 ± 83.3。

 

　　MCE 并未独立确认这些方法的准确性。这些方法仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药[4]

 

　　小鼠：对于中性粒细胞缺乏的药代动力学研究，在接种后 3 小时（0 小时），将 48 只感染小鼠分组，给予 GSK2140944 的皮下单剂量，剂量分别为 6.25、50 或 200 mg/kg。在给药后，通过心脏穿刺从每组六只小鼠收集血样，5 分钟和 0.25、0.5、1、1.5、2、3 和 4 小时用于 6.25 或 50 mg/kg 剂量，5 分钟和 0.25、0.5、1、1.5、2、4 和 6 小时用于 200 mg/kg 剂量[4]。

 

　　MCE 并未独立确认这些方法的准确性。这些方法仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Farrell DJ, et al. In Vitro Activity of Gepotidacin (GSK2140944) against Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Feb 23;61(3).

 

　　[2]. Biedenbach DJ, et al. In Vitro Activity of Gepotidacin, a Novel Triazaacenaphthylene Bacterial Topoisomerase Inhibitor, against a Broad Spectrum of Bacterial Pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Jan 4;60(3):1918-23.

 

　　[3]. O'Riordan W, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Gepotidacin (GSK2140944) in the Treatment of Patients with Suspected or Confirmed Gram-Positive Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2017 May 24;61(6).

 

　　[4]. So W, et al. Pharmacodynamic Profile of GSK2140944 against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in a Murine Lung Infection Model. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4956-61.