Tetrahydrouridine

    Tetrahydrouridine是一种有效的胞苷脱氨酶 (CDA) 抑制剂，竞争性阻断酶的活性位点。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    四氢尿苷（THU）是胞苷脱氨酶（CDA）的特异性抑制剂，其可抑制细胞毒性脱氧胞苷类似物如ara-C和吉西他滨的分解代谢中的脱氨作用。为了测试四氢尿苷如何影响吉西他滨介导的对胰腺癌和肺癌细胞的抗肿瘤作用，进行联合治疗。如所预期的，在100μM四氢尿苷处理后，BxPC-3和H441中的高CDA表达导致吉西他滨敏感性的改善。BxPC-3和H441细胞系的敏感性分别增加约2.1倍和4.4倍。另一方面，MIAPaCa-2和H1299细胞出乎意料地对具有低CDA表达的吉西他滨变得更敏感。MIAPaCa-2和H1299细胞显示IC 50的变化分别为2.2和2.3倍。然而Panc-1和H322细胞在药物敏感性方面没有显示出显着变化。这些数据表明，无论CDA表达水平如何，四氢尿嘧啶都能使一些胰腺癌和肺癌细胞对吉西他滨诱导的细胞死亡敏感。四氢尿苷抑制S期而无凋亡。

 

    体内

 

    施用167mg / kg四氢尿苷（THU），接着施用1.0mg / kg DAC导致一名男性和八名女性死亡。存活至计划终止的动物通常无症状，在体重，食物消耗，临床化学和尿液分析中观察不到治疗相关效果，在动物中使用高达1.0 mg / kg DAC和167 mg / kg四氢尿苷。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    使用比色亚甲蓝测定法在96孔板中以5,000个细胞/孔的密度进行胰腺癌和肺癌细胞系的细胞生长。将细胞暴露于或不暴露于四氢尿苷（100μM），将前12小时计为第0天。从三个不同的孔一式三份计算平均值，持续4天。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    老鼠

 

    CD-1小鼠(雄性30-38克，雌性24-31克)分别被安置在不锈钢架子上的聚碳酸酯笼子里，上面挂着SaniChip认证的硬木寝具。小鼠被分为四个剂量组和一个车辆对照组。给药后1小时±5分钟，给药剂量为10 mL/kg的DAC或其载药箱灌胃。DAC剂量选择基于测距的研究中,老鼠容忍六口服剂量(2 x /周)为0.1,0.2和0.4毫克/公斤DAC结合的固定剂量167毫克/公斤星期四。固定Tetrahydrouridine剂量(500 mg / m2)和Tetrahydrouridine之间的最优时机选择和DAC管理局(60分钟)。将小鼠每体表面积的毫克剂量换算为每千克体重的毫克剂量估算是基于美国食品和药物管理局公布的小鼠米切里斯常数(km)值。简而言之，小鼠每体表面积(500 mg/m2)的毫克剂量除以km(3)，将剂量转换为每千克体重(167 mg/kg)的毫克剂量。

 

    MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。