EZM 2302抑制剂

　　EZM 2302是共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1 （CARM1） 制剂， IC50值为6?nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Ezm2302与 carm1结合，是 carm1活性的选择性抑制剂（IC50 = 6nm） ，对其他组蛋白甲基转移酶具有广泛的选择性。Ezm2302对 MM 细胞株的抑制作用在纳摩尔范围内（分别为9,31nm） ，可抑制 pabp1和 SMB 甲基化，抑制细胞滞留。Ezm2302抑制多个造血细胞系的体外增殖，在15个细胞系中有9个细胞的第14天 ic50值小于100nm。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Ezm2302在人肝细胞中稳定（CL < 3ml/min/kg） ，与人、小鼠和大鼠血浆蛋白适度结合，平均无结合分数分别为0.66、0.46和0.74。小鼠和大鼠的血浆清除率分别为43和91ml/min/kg。在 rpmi-8226异种移植模型中，EZM 2302显示了21天后剂量依赖性暴露和肿瘤生长抑制（TGI）。所有 EZM 2302剂量组在第21天测量的肿瘤显示显着减少肿瘤生长相比车辆  GSK126是一种EZH2抑制剂

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考

 

　　实验参考方法

 

　　细胞分析

 

　　培养细胞在线性/对数生长阶段分裂至2e5细胞/mL 的播种密度，在2-20ml 培养基中，这取决于生长期结束时所需的产量。Ezm2302被稀释在 DMSO 中，最终添加到每个培养容器中的 DMSO 浓度为0.2% 。细胞可以生长96小时。在每个处理期结束时，用离心法（5分钟，每分钟1200转）收集细胞，并用 PBS 冲洗细胞颗粒，然后在干冰上冷冻，等待进一步处理

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　动物实验方法

 

　　老鼠

 

　　雄性 Sprague-Dawley 大鼠（n = 3）单次静脉注射 ezm23022mg/kg，口服灌胃给药10mg/kg，配方为5% 葡萄糖水溶液，pH 3.5。另一组大鼠，颈静脉和门静脉中都插有空管，通过口服灌注（10毫克/千克，0.5% 甲基纤维素在水中）。采用眶后出血（小鼠）、尾静脉（大鼠静脉）或颈静脉和门静脉采血（大鼠静脉采血）方法，按预定时间间隔采血约110 μL。2小时的样品分裂平行测定血液和血浆浓度。

 

　　老鼠

 

　　将 rpmi-8226细胞接种于5 × 106细胞/小鼠上，当肿瘤平均大小达到120mm3（接种后28d）时开始治疗。CB-17 SCID 小鼠采用随机区组设计分组。Ezm2302或载体（水中0.5% 甲基纤维素）口服 BID，剂量体积分别为37.5、75、150或300毫克/千克，持续21天。在研究期间，每周测量两次体重。肿瘤大小每周用卡尺在两个维度上测量两次，体积以立方毫米表示。动物安乐死后3小时，最后一剂量，血液和组织收集分析。