Avapritinib

　　Avapritinib （BLU-285） 是一种高效、选择性、口服生活性的 KIT 和 PDGFRA 激活环突变激酶抑制剂，其对 KIT D816V 和 PDGFRA D842V 的 IC50 值分别为 0.27 和 0.24 nM。Avapritinib （BLU-285） 与激酶的活性构象结合，并显示抗肿瘤活性。Avapritinib （BLU-285） 减弱 ABCB1 和 ABCG2 的传输功能。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Avapritinib （BLU-285） 已证明对 KIT 外显子 17 突变酶 KIT D816V （IC50=0.27nM）。Avapritinib 对 KIT D816 突变体的细胞活性通过人肥大细胞白血病细胞系 HMC1.2 和 P815 小鼠肥大细胞瘤细胞系中的自磷酸化来测量，具有 IC50= 4 和 22 nM，分别。在具有 KIT 外显子 17 N822K 突变的 at（8;21） 阳性 AML 细胞系 Kasumi-1 细胞中，Avapritinib 有效抑制 KIT N822K 突变体自磷酸化 （IC50=40 nM）、下游信号传导以及细胞增殖 （IC50=75nM）  推荐阅读：Imatinib酪氨酸激酶抑制剂

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　体内 Avapritinib （BLU-285） 具有良好的耐受性，并已证明具有剂量依赖性的抗肿瘤功效。在侵袭性 KIT 外显子 17 突变驱动的 P815 肥大细胞瘤模型中，每天一次口服 10 mg/kg 观察到完全肿瘤生长抑制和≥75% KIT 激酶抑制疾病。疾病负担，通过全身荧光素酶成像测量（光子/秒/毫米2），在 24 天给药期间，载体对照动物增加了 86 倍，在股骨、骨盆和外周血循环中均可检测到广泛的疾病。两种剂量的 Avapritinib（口服 10 或 30 毫克/千克，每天一次）可在整个研究过程中显着降低疾病负担。10 或 30 mg/kg 的 Avapritinib 导致所有动物的肿瘤消退，在研究结束时，疾病消除与几只动物的背景信号测量结果无法区分。Avapritinib 在该体内模型中也具有良好的耐受性，并且在任一剂量下均不会对体重产生不利影响

 

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　　实验参考方法

 

　　动物管理局

 

　　老鼠

 

　　霞-1 luc+AML NOG SCID 小鼠股骨注射模型用于评估 Avapritinib （BLU-285） 在 KIT 外显子 17 突变的 CBF-AML 中的功效。在注射后 21 天的潜伏期后，小鼠口服 Avapritinib，每天一次，剂量为 10 mg/kg 或 30 mg/kg，直至第 45 天。

 

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