Brigatinib是一种ALK抑制剂

　　Brigatinib （AP-26113） 是有效的，ALK呼叫，IC50 值为0.6 nM。

 

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　　生物动态

 

　　体外研究

 

　　（体外）

 

　　Brigatinib 有效抑制 ALK 的体外激酶活性 （IC50, 0.6 nM） 和测试的所有五种突变变体，包括 G1202R （IC50, 0.6-6.6 nM）。Brigatinib 表现出高度的选择性，仅抑制 11 种额外的天然或突变激酶与 IC50<10纳米。这些包括 ROS1、FLT3 以及 FLT3 （D835Y） 和 EGFR （L858R; IC50, 1.5-2.1 nM）。Brigatinib 对具有 T790M 耐药突变 （L858R/T790M）、天然 EGFR、IGF1R 和 INSR （IC50, 29-160 nM） 并且不抑制 MET （IC50> 1000 纳米）。在细胞试验中，布加替尼通过 IC 抑制 ALK 和 ROS150s 分别为 14 和 18 nM。Brigatinib 抑制 FLT3 和 IGF-1R 的效力降低约 11 倍（IC50, 148-158 nM） 并以低 15 至 35 倍的效力抑制 FLT3 和 EGFR 的突变变体 （IC50, 211-489 nM）。Brigatinib 通过 GI 抑制细胞生长50 在三个 ALK 阴性 ALCL 和 NSCLC 细胞系中的值范围从 503 到 2,387 nM. Brigatinib 抑制 ALK 活性并消除对 ALK 成瘾的神经母细胞瘤细胞系的增殖，具有 IC5075.27 ± 8.89 nM。Brigatinib 分别在 10 和 4 nM 水平抑制 ALK-I1171N 和 ALK-G1269A 突变受体。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　底层研究

 

　　（ In Vivo ）

 

　　Brigatinib（10、25 或 50 mg/kg 每天一次，口服）导致 ALK 中肿瘤生长的剂量依赖性抑制+Karpas-299 （ALCL） 和 H2228 （NSCLC） 异种移植小鼠模型。Brigatinib 显着提高携带 ALK 小鼠的存活率+ 与 PF-02341066 相比的脑肿瘤。 Brigatinib （10, 25, 50 mg/kg, po） 导致剂量依赖性抗肿瘤活性，在非小细胞肺癌小鼠模型中肿瘤消退

 

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　　实验参考方法

 

　　激酶检测

 

　　体外热点SM对 289 种激酶进行激酶分析。该测定在 10 μM [33P]-ATP，使用 brigatinib 浓度范围从 0.05 nM 到 1 μM。

 

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　　细胞检测

 

　　细胞以 15,000 个/孔接种，并具有指定抑制剂的系列稀释液。72 小时后，通过刃天青评估细胞活力。我知道了50使用 GraphPad Prism 6.0 通过将数据拟合到对数（抑制剂浓度）与归一化响应（可变斜率）方程来计算值。每个实验一式两份进行并重复至少 3 次。

 

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　　动物管理局

 

　　小鼠：（1）8-10周龄雌性SCID/米色小鼠静脉注射5×106 每只小鼠 H3122 细胞，当平均肿瘤大小达到约 300 mm 时随机选择治疗组（n = 10）3（第零天）。治疗以 10 mL/kg 剂量体积口服给药最多连续 21 天。每周测量两次或三次皮下肿瘤。肿瘤体积（mm3） 使用公式 （L×W2）/2。当肿瘤达到宿主体重的 10% 时，通过 CO 对动物实施安乐死2窒息。（2） 8-10周龄雌性SCID/米色小鼠皮下注射2.5×106 每只小鼠 Karpas-299 细胞，当平均肿瘤大小达到约 180 mm 时，随机选择治疗组（n = 10）3（第零天）。治疗以 10 mL/kg 剂量体积连续 14 天口服给药。如针对 H3122 模型所述测量和计算肿瘤体积。

 

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