MI-3454
2021-09-17 
MCE小分子
MI-3454是一种具有活性，高效率和特殊的Menin-MLL1，IC50为0.51 nM.MI-3454通过下调涉及白血病发生的关键基因，在MLL1重排或NPM1突变的白血病小鼠模型中抑制细胞增殖，诱导分化并完全缓解或消退白血病。
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生物动态
体外研究
MI-3454 （0.001-10 μM; 7 天） 强烈降低 MLL-AF9 或 Hoxa9/Meis1 转化的鼠骨髓细胞增殖
MI-3454（50 nM；6 天）导致人白血病细胞系 MV-4-11 细胞或 MOLM13中HOXA9和MEIS1 的表达下调
MI-3454 显着降低含有各种 MLL 融合蛋白（MLL-AF9、MLL-AF4、MLL-ENL）的白血病细胞的活力，与 GI50值范围从 7 到 27 nM。MI-3454 阻止 menin 与 MLL1 的相互作用4–43 包含整个menin结合基序的片段
MI-3454 不能有效抑制细胞色素 P450（在 10 μM 时抑制 <50%）
MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
细胞增殖试验
细胞系：用 MLL-AF9 或 Hoxa9/Meis1 转化的鼠骨髓细胞
处理浓度：0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 μM
处理时间：7天
结果：显示出细胞增殖的强烈减少
体内研究
MI-3454 在混合谱系白血病 1 （ MLL1 ） 重排或核磷蛋白1 （ NPM1 ） 突变白血病小鼠模型中诱导白血病完全缓解或消退
MI-3454（口服；120 mg/kg；连续 7 天每天一或两次）通过每天一次的治疗足以阻止白血病进展
MI-3454（po；100 mg/kg；bid；连续 19 天）在治疗期间有效阻止白血病进展，并显着延长 MOLM13 异种移植模型小鼠的存活。MI-3454 在 MLL 白血病的患者来源异种移植 （PDX） 模型中诱导完全缓解或阻止白血病进展
MI-3454（100 mg/kg PO 或 15 mg/kg IV）的 T1/2 3.2 小时，C最大限度 4698 mg/mL 的 PO
MI-3454 在鼠类和人肝微粒体中表现出良好的稳定性（t1/2= 分别为 20.4 分钟和 37.1 分钟）
MI-3454 在脑和脑脊液中的含量较低，表明穿过血脑屏障的能力有限
MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
动物模型：8 至 10 周龄雌性 NSG 小鼠（MLL 白血病的 MV-4-11 异种移植模型）
剂量：120 毫克/公斤
给药方式和频次：口头； 每天一到两次，连续 7 天
结果：每天一次的治疗足以阻止白血病的进展。
