色瑞替尼Ceritinib是ALK抑制剂

　　Ceritinib （LDK378） 是一种选择性，具有口服活性的且具有 ATP 竞争性的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，IC50 为 200 pM。 Ceritinib （LDK378） 还抑制 IGF-1R，InsR 和 STK22D，IC50 值分别为 8、7 和 23 nM。Ceritinib （LDK378） 显示出良好抗肿瘤效力。

 

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　　生物动态

 

　　体外研究

 

　　色瑞替尼 （LDK378） 也抑制 RET （IC50=400 nM）， FGFR3 （IC50=430 nM）， LCK （IC50=560 nM）， JAK2 （IC50=610 nM），极光（IC50=660 nM）， LYN （50=840 nM）， EGFR （IC50=900 nM） 和 FGFR4 （IC50=950 纳米）。 色瑞替尼 （LDK378） 保留了对 ALK 酶活性的高效力，并具有 IC50200 pM 的值，并且在一组 46 种激酶中仅显示对 IGF-1R、InsR 和 STK22D 的强抑制，最小选择性为 70 倍。在用各种激酶转染的 Ba/F3 细胞中，色瑞替尼通过 IC 抑制 ALK 活性50 值为 40.7 nM 并具有 IC50对所有其他测试激酶的值 >100 nM。色瑞替尼 （LDK378） 显示出有效的抗增殖活性，IC50 Karpas 299 人类非霍奇金 K 值 22.8 nM一世-阳性大细胞淋巴瘤携带 NPM-ALK 融合基因和 26 nM，在转染 NPM-ALK 融合基因的 Ba/F3 细胞中。色瑞替尼对野生型 Ba/F3 细胞也显示出良好的选择性（IC50>2 μM） 和 Ba/F3 细胞转染 Tel-InsR 基因 （IC50=320 纳米）

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　底层研究

 

　　色瑞替尼 （LDK378） 在啮齿类动物和非啮齿类动物中具有出色的药代动力学特征，口服生物利用度 >50%。色瑞替尼在每日给药的 Karpas 299 大鼠异种移植模型中表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制并实现部分肿瘤消退，但能够在携带 EML4-ALK 融合基因的 H2228 NSCLC 大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。在这两种模型中，色瑞替尼 （LDK378） 在动物身上都具有良好的耐受性。色瑞替尼 （LDK378） 的 ADME 特征得到进一步评估，发现在肝微粒体中具有相对较好的代谢稳定性、适度的 CYP3A4 抑制、一些具有 IC 的 hERG 抑制50 在 hERG 膜片钳实验中为 46 μM，但在狗和猴遥测研究中没有 QTc 延长的证据   推荐阅读：A 83-01是ALK抑制剂

 

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　　实验参考方法

 

　　动物管理局

 

　　体内 PK 研究在小鼠、大鼠、狗和食蟹猴中进行。色瑞替尼 （LDK378）（盐酸盐）通过尾静脉以 5 毫克/千克（n = 3）和通过管饲法以 20 毫克/千克（n = 3）口服给药于雄性 Balb/c 小鼠。通过使用相同的制剂，色瑞替尼 （LDK378）（盐酸盐）通过尾静脉以 3 mg/kg （n=3） 静脉内给药至 Sprague-Dawley 大鼠，并通过管饲法以 10 mg/kg （n=3） 口服给药）。在给药后 24 小时内在预定时间连续收集血样。雄性比格犬接受单次静脉注射 （n=2） 或口服 （n=3） 色瑞替尼（磷酸盐），分别作为 5 mg/kg 的静脉溶液和 20 mg/kg 的口服混悬液。雄性食蟹猴接受单次静脉内 （n=2） 或口服 （n=3） 剂量的色瑞替尼（游离碱）作为 5 mg/kg 的静脉溶液和 60 mg/kg 的口服混悬液，分别。在给药后 144 小时内在预定时间收集血浆血样

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。