SHP099是SHP2抑制剂

　　SHP099是有效，选择性，有口服活性的 SHP2 抑制剂，IC50 值为70 nM。

 

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　　生物动态

 

　　体外研究

 

　　（体外）

 

　　SHP099 与 SHP2 的 X 射线共晶揭示了与碱性胺和 Phe113 骨架羰基的新相互作用。SHP099 显示具有 IC 抑制细胞增殖（KYSE-520 模型）501.4 μM。SHP099 在 Caco-2 细胞中显示出高溶解性和高渗透性，没有明显的外流。 SHP099 同时结合 N 端 SH2、C 端 SH2 和蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的界面，从而通过变构机制抑制 SHP2 的活性。SHP099 抑制 RAS-ERK 信号以抑制受体酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　底层研究

 

　　在单剂量 30 和 100 mg/kg（分别为红线和蓝线）后，在异种移植物中观察到剂量依赖性暴露和药效学标志物 p-ERK 的调节。10 或 30 毫克/公斤的每日口服剂量分别产生 19% 和 61% 的肿瘤生长抑制。在 100 mg/kg 时达到肿瘤停滞

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　激酶检测

 

　　使用其中将 0.5 nM SHP2 与 0.5 μM 肽 IRS1_pY1172（dPEG8）pY1222 一起温育的测定法来监测从 0.003-100 μM 浓度变化的测试化合物 （SHP099） 对 SHP2 的抑制。在替代底物上孵育 30-60 分钟后，将 DiFMUP 添加到反应中并在 25 °C 下孵育 30 分钟。然后通过添加 5 μL 的 160 μM bpV（Phen） 溶液淬灭反应。使用酶标仪分别使用 340 nm 和 450 nm 的激发和发射波长监测荧光信号

 

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　　细胞检测

 

　　将细胞接种到 96 孔板的 100 μL 培养基中。细胞接种后 24 小时加入不同浓度（1.25、2.5、5、10、20 μM）的 SHP099。第 5 天，加入 50 μL Celltiter-Glo 试剂，测定发光信号

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。