MRTX849是KRAS G12C抑制剂
2021-06-16 
MCE小分子
MRTX849 是一种有效，口服可用，突变选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，具有潜在抗肿瘤活性的。MRTX849 在半胱氨酸 12 残基处与 KRAS G12C 共价结合，将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合构象中，并抑制 KRAS 依赖性信号转导。
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生物动态
MRTX849的体外研究
MRTX849 （0.1-1000 nM; 3天/2D条件，12天/3天条件） 对DRAS G12C细胞系的生长有明显的抑制作用，其IC50 在 2D 条件下为 10~973 nM，3D 条件为 0.2~1042 nM
MRTX849（0.24-1000nM; 24小时）抑制KRAS依赖的信号转导靶点，包括ERK1 / 2磷酸化（Thr202 / Tyr204上ERK1;的pERK），S6磷酸化
MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
细胞活力测定
细胞系：MIA PaCa-2、H1373、H358、H2122、SW1573、H2030、KYSE-410 细胞（G12C）；H1299 （WT）； A549 （G12S）、HCT116 （G13D） 细胞
专注：0.1, 1, 10, 100, 1000, 10000 nM
孵化时间：24小时
结果：使用 IC 抑制绝大多数 KRAS G12C 突变细胞系的细胞生长50 2D 格式的值介于 10 和 973 nM 之间，3D 格式的值介于 0.2 和 1042 nM 之间。
底层研究
MRTX849 （1-100 mg/kg；口腔灌胃。；每日一次至第 16 天） /天之间
MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
动物模型：MIA PaCa-2 模型（6-8 周龄、雌性、无胸腺裸 Foxn1 nu 小鼠）
剂量：1、3、10、30 和 100 毫克/公斤
给药方式和频次：口服灌胃；每天直到第 16 天
结果：在最早的治疗后肿瘤测量中观察到快速肿瘤消退，30 和 100 mg/kg 组中的动物在研究第 15 天表现出完全反应的证据。在研究第 16 天停止给药，100 mg/kg 组中的所有 4 只小鼠在研究第 70 天期间，队列和 30 mg/kg 队列中 7 只小鼠中的 2 只保持无肿瘤。
