JANEX-1是一种JAK抑制剂

　　JANEX-1 （WHI-P131） 是一种有效的特异性 JAK3 抑制剂，Ki 为 2.3 μM，IC50 为 78 μM，JANEX-1 不抑制 JAK1 和 JAK2。

 

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　　生物活性

 

　　体外

 

　　JANEX-1 （WHI-P131）显示的JAK3-inhibitory活动（78μM的IC50），不抑制JAK1和JAK2, ZAP /麦克米兰家庭酪氨酸激酶麦克米兰，TEC家族酪氨酸激酶对，杀人案SRC家庭酪氨酸激酶林恩，或胰岛素受体家族酪氨酸激酶受体激酶，即使在浓度高达350μM。JANEX-1在表达jak3的人白血病细胞系NALM-6和LC1中诱导凋亡19，但在黑色素瘤（M24-MET）和鳞状癌（SQ20B）细胞中不诱导凋亡。WHI-P131以浓度依赖的方式抑制jak3阳性白血病细胞系DAUDI、RAMOS、LC1;19、NALM-6、MOLT-3和HL-60（但不包括jak3阴性的BT-20乳腺癌、M24-MET黑色素瘤或SQ20B鳞状癌细胞系）的克隆生长。WHI-P131对克隆生长具有浓度依赖性抑制作用，NALM-6细胞EC50s为24.4μM, DAUDI细胞EC50s为18.8μM。在100μM时，WHI-P131对这些白血病细胞系>体外集落形成的抑制率达99%。相比之下，JANEX-1不能抑制jak3阴性的M24-MET黑色素瘤或SQ20B鳞状癌细胞系的克隆生长。

 

　　MCE还没有独立确认这些方法的准确性。这些资料仅供参考。

 

　　体内

 

　　JANEX-1的剂量范围为5至100毫克/公斤。CPK活性评价显示，在有效剂量50 （ED50）值为7.44 mg/kg时，呈剂量-反应曲线。使用JANEX-1的小鼠显示CPK和LDH水平显著降低。此外，janex -1处理的小鼠梗死面积（30.16±2.79%）较I/ r处理的小鼠（65.64±3.76%）明显减小。JANEX-1 （WHI-P131）吸收迅速，和时间达到最大等离子JANEX-1浓度（达峰时间）是24.7±1.7分钟。JANEX-1迅速消除，消除半衰期为45.6±5.5分钟。虽然预测最大等离子JANEX-1浓度10.5±0.8μM,这是只有一半的Cmax后静脉输液管理同一丸的剂量，ip生物利用度是94.6%和系统性暴露水平（例如，AUC）与静脉注射后（17.1±2.2μM/h）非常相似（18.1±1.2μM/h）。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　NALM-6 （pre-B-ALL）， LC1;19 （pre-B-ALL）， DAUDI （B-ALL）， RAMOS （B-ALL）， MOLT-3 （t细胞ALL）， HL60（急性骨髓性白血病），BT-20（乳腺癌），M24-MET（黑色素瘤），SQ20B（鳞状细胞癌），和PC3（前列腺癌）。这些细胞系在培养基中保存。细胞以50×104个细胞/孔的密度接种于含不同浓度JANEX-1（0.1、0.2、0.3、0.4和0.5 nM）的处理介质中的六孔组织培养板中，在37°C的5% CO2增湿气氛中培养24-48 h。使用凋亡检测试剂盒，用原位tdt介导的dUTP末端标记法检测JANEX-1处理后的细胞凋亡变化。

 

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　　动物实验方法

 

　　老鼠

 

　　使用无致病性8周龄雄性JAK3-/- （129S4-Jak3tm1Ljb）小鼠和C57BL/6 J小鼠。在缺血前1小时给小鼠以20 mg/kg（腹腔）剂量JANEX-1。

 

　　老鼠

 

　　将Lewis雄性大鼠分为两个实验组，每组五个，并通过阴茎背静脉静脉内注射或腹腔注射3.3mg / kg单剂量JANEX-1。用甲氧氟烷麻醉大鼠，在静脉内注射后，5、10、30分钟和1、5、1、2、3、4和6小时之前，5分钟，10分钟和30分钟，从大鼠尾静脉收集血样（0.2 mL）。腹膜内注射后5、10、15、30和45分钟，1、1.5、2、3、4、5和7小时。

 

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