CRT0044876是一种高效选择性APE1抑制剂

　　CRT0044876是一种高效，选择性的APE1抑制剂，IC50 CRT0044876可抑制APE1的AP内切酶，3'-磷酸二酯酶和3'-磷酸酶活性，也是APE1所属的核酸外切酶III家族的选择性抑制剂。CRT0044876增强了几种DNA羰基化合物的细胞毒性。

 

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　　CRT0044876是一种具有IC的强效选择性APE1抑制剂50?3μM。CRT0044876抑制APE1的AP核酸内切酶，3'-磷酸二酯酶和3'-磷酸酶活性，并且是APE1所属的核酸外切酶III酶家族的特异性抑制剂。CRT0044876增强了几种靶向DNA的化合物的细胞毒性。

 

　　CRT0044876生物活性

 

　　CRT0044876体外活性

 

　　BER的关键步骤是通过AP核酸内切酶处理嘌呤/嘧啶（AP）位点中间体。CRT0044876具有IC50抑制约3μM的APE1，不仅抑制纯化的APE1催化的AP位点裂解，而且还抑制HeLa全细胞提取物中APE1指导的裂解。CRT0044876通过IC抑制APE1的3'-磷酸乙醇酸二酯酶活性50 约5μM。

 

　　CRT0044876抑制核酸外切酶III的核酸外切酶和AP核酸内切酶活性，但对核酸内切酶IV没有抑制活性。即使在100μM的CRT0044876浓度下，CRT0044876对BamHI限制性核酸内切酶或拓扑异构酶I的影响也很小。

 

　　在无毒浓度下，CRT0044876增强了几种DNA破坏剂的细胞毒性，这些破坏剂会产生在BER途径中修复的损伤，包括一些目前使用的抗癌药物。MMS和CRT0044876的组合导致AP站点水平的协同增加。与作为特定BER抑制剂的CRT0044876一致，在经CRT0044876处理的细胞（HT1080细胞）中看到了对hmdUrd细胞毒性的强增强作用……