STF-083010是IRE1抑制剂

    STF-083010 是一种 IRE1α 特异性抑制剂。在内质网应激后，STF-083010 抑制 Ire1 内切核酸酶活性，而不影响其激酶活性。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    STF-083010以剂量和时间依赖性方式显示细胞抑制活性和细胞毒性活性。STF-083010的治疗在模型人多发性骨髓瘤（MM）异种移植物中显示出显着的抗骨髓瘤活性。在NSG小鼠中治疗作为肿瘤异种移植物生长的RPMI 8226人MM细胞。单独腹膜内注射STF-083010（第1天，第8天）会明显抑制这些肿瘤的生长[1]。STF-083010是IRE1α特异性抑制剂。用Bortezomib（10或50 nM）和STF（10或50μM）的不同组合处理四种胰腺癌细胞系（Panc0403，Panc1005，BxPc3，MiaPaCa2）。归一化等效线图分析表明，在所有四个细胞系中，10μMSTF和10或50 nM硼替佐米之间具有协同活性。此外，加入硼替佐米后，较高浓度的STF（50μM）可以在针对BxPc3细胞进行测试时浓度为10 nM，对Panc1005细胞为50 nM浓度，对Panc0403细胞为10或50 nM时产生协同作用。[2]。STF-083010（50μM）抑制p53缺陷型人类癌细胞的生长

 

    体内

 

    用STF-083010治疗降低HCT116的生存能力的p53 - / -与HCT116的细胞相比，由大约20％的p53 - / -细胞。对HCT116 p53 -/-细胞诱导的肿瘤给予STF-083010 可使终点处的肿瘤体积和重量分别减少75％和73％。

 

    实验参考方法

 

    激酶测定

 

    从杆状病毒中表达并纯化了同时含有Ire1细胞质激酶和RNase结构域的hIre1α蛋白。自磷酸化活性通过加入测定32 P-γATP。核酸内切酶活通过加入放射性标记的确定的HAC1使用α在体外合成的508-nt的RNA底物32 P-UTP。STF083010与重组hIRE1α蛋白，放射性标记的HAC1 508 nt RNA和适当的缓冲液一起孵育。激酶活性和RNA酶裂解产物是通过聚丙烯酰胺凝胶电泳和定量32 P-γATP或32 P-UTP放射自显影分别

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    细胞分析

 

    使用MTT方法确定细胞活力。用Tunicamycin（Tm），STF-083010（50μM）或两者处理后，将细胞与MTT溶液（1 mg / mL）孵育2小时。分别添加异丙醇和HCl至终浓度为50％和20 mM。使用分光光度计使用630 nm的参考波长确定570 nm处的光密度。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    小鼠

 

    将每只BALB / c裸鼠（雄性，5周龄）在左右后脚掌中分别皮下接种5×10 6 HCT116 p53 + / +或HCT116 p53 -/-细胞。四天后，每三天腹膜内注射DMSO或STF-083010（40 mg / kg）。肿瘤每5天测量，并且它们的体积所使用的方程式计算毫米3 =（长度（mm））×（宽度（mm））2 /2）。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。