A-485抑制剂

    A-485 是 p300/CBP 的强效选择性催化抑制剂，对 p300 和 CBP 组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 的 IC50 值分别为 9.8 nM 和 2.6 nM。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    用A-485对前列腺腺癌PC-3细胞进行三个小时的治疗会导致H3K27Ac剂量依赖性降低，最大有效浓度（EC 50）的一半为73 nM。用A-485治疗不会改变p300或CBP蛋白水平。在血液肿瘤中观察到最广泛的敏感性，其中A-485在大多数多发性骨髓瘤细胞系以及急性髓样白血病系和非霍奇金淋巴瘤系的子集中表现出强大的活性。A-485在所有5种前列腺癌细胞系中诱导H3K27Ac的相对下降。

 

    体内

 

    在SCID雄性小鼠中建立肿瘤后，每天两次腹膜内注射A-485在给药21天后可诱导54％的肿瘤生长抑制（与溶媒对照相比，P <0.005）。另外，在荷瘤动物中，用A-485给药7天可导致在给药后3小时MYC和AR依赖基因SLC45A3的mRNA水平降低，并且（对于MYC）蛋白降低水平，表明A-485 在体内抑制p300介导的转录活性。然而，在第七天给药后16小时，血浆和肿瘤中的A-485药物水平与3小时相比降低。A-485引起中等程度的9％体重减轻，并且动物在完成A-485给药方案后会迅速恢复.

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    将细胞系接种在96孔或384孔板中，并使其粘附24小时。然后将细胞用A-485处理3、4或5天。实验一式三份进行，并根据制造商的建议使用“细胞活力测定”确定存活细胞的比例。对于胸苷掺入测定，将细胞用A-485处理1、2、3或4天。在该时间点前二十四小时，添加tri化的胸苷，并将细胞再孵育24小时。然后在过滤板上分离基因组DNA

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    在这项研究中使用了LuCap-77 CR前列腺PDX模型。解离供体肿瘤，并在第0天以贿赂（1：2）的方式将其注射到16周龄的雄性CB-17 SCID小鼠的右胁腹中，体积为0.2 mL。接种后第26天肿瘤大小匹配，平均肿瘤体积为211±3（SEM）mm 3，从第28天开始给药。根据肿瘤体积，使用Studylog软件将小鼠随机分为治疗组。在SCID小鼠中建立LuCap-77 CR异种移植肿瘤，并给动物施用A-485，共7天。最终剂量后三小时，收集肿瘤并在干冰上速冻。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。