AS1842856是foxo1抑制剂

    AS1842856 是一种特异性的 Foxo1 抑制剂，IC50 为 30 nM，AS1842856 有效抑制自噬 (autophagy)。AS1842856 通过抑制 SIRT1 的表达来抑制 FoxO1 活性。AS1842856 仅通过与 FoxO1 结合而降低 FoxO1 的活性，而不影响其转录和蛋白质表达。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    AS1842856通过抑制大鼠肝细胞系中的葡萄糖-6磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶mRNA水平，有效抑制人Foxo1的反式激活并减少葡萄糖的产生。AS1842856处理后，p-FoxO1和FoxO1的蛋白表达与对照组相比无显着差异，但p-Akt的表达与对照组相比降低。

 

    体内

 

    向糖尿病db / db小鼠口服AS1842856 会通过抑制肝糖原异生基因而导致空腹血糖水平急剧下降，而对正常小鼠给药对空腹血糖水平没有影响。在正常小鼠和db / db小鼠中，用AS1842856进行治疗还可以抑制丙酮酸注射引起的血浆葡萄糖水平升高。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    在含有5.5 mM葡萄糖和10％FBS的DMEM中培养大鼠肝癌Fao细胞。使用葡萄糖CII测试试剂测量葡萄糖产生速率。简而言之，用所示浓度的胰岛素或AS1842856处理18小时后，用PBS染色细胞3次。然后将细胞在葡萄糖生产缓冲液（不含葡萄糖的DMEM，pH 7.4，含有20 mM丙酮酸钠，无酚红）中于5％CO 2中于37°C孵育3 h

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    动物管理局

 

    将AS1842856溶于6％的环糊精中进行口服给药。丙酮酸或葡萄糖耐量试验在7至9周龄的雄性小鼠中进行。在三个时间点（第二天的上午8点，下午6点和上午8点）对小鼠口服溶于6％环糊精的AS1842856或溶媒（仅6％环糊精）。初次给药后将食物取出并在整个研究中禁食（禁食26小时）。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。