Birabresib-(OTX-015)

    Birabresib (OTX-015) 是一种有效的 BRD2/3/4 抑制剂，IC50 值为 92-112 nM。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    Birabresib（OTX-015）（500 nM）暴露引起BRD2，BRD4和c-MYC的强烈减少以及HEXIM1蛋白的增加，而BRD3的表达则保持不变。c-MYC，BRD2，BRD3，BRD4和  HEXIM1  mRNA水平确实与暴露于Birabresib（OTX-015）后的生存力相关[2]。Birabresib（OTX-015）（0.1，1，5μM）治疗在接受抑制性抗逆转录病毒治疗（ART）的受感染个体的静息CD4 + T细胞中诱导HIV-1全长转录本和病毒向外生长，同时对自身产生最小的毒性和影响T细胞活化。Birabresib介导的HIV-1激活涉及CDK9占有率增加和RNAP II C末端结构域（CTD）磷酸化。

 

    体内

 

    在MDA-MB-231小鼠异种移植物中，比拉贝昔布（OTX-015）（50 mg / kg）相对于媒介物治疗的动物而言，肿瘤质量显着降低（p <0.05）。Birabresib（OTX-015）与2 mg / kg RAD001的组合显示比单独的Birabresib更有效的活性。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    对于MTT分析，将细胞以 每孔1×10 6的密度接种到24孔板中，并用Birabresib（OTX-015）（0.01 nM-10μM）处理72小时。将细胞转移至96孔板，并与0.5 mg / mL 3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四溴化铵（MTT）在黑暗中于37°C孵育4小时。然后用25％十二烷基硫酸钠（SDS）裂解缓冲液裂解细胞，并使用Microplate Reader在570 nm处读取吸光度。对每种细胞系进行三个独立的实验，未处理的细胞用作阴性对照。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    将小鼠的右胁侧皮下注射10×10 6个 MDA-MB-231细胞。当平均肿瘤重量约为130 mg时，将小鼠随机分为9组（每组）一组实验动物：赋形剂（对于Birabresib（OTX-015），水，每天两次，口服；对于RAD001赋形剂，5％Tween -80 / 5％聚乙二醇400，每周三次，腹膜内）；50 mg / kg比拉贝昔（OTX-015），每日两次，口服；RAD001 2 mg / kg，每周三次，腹膜内；50 mg / kg比拉非昔布（OTX-015）+ 2 mg / kg RAD001，根据单剂给药时间表。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。