Emricasan

    Emricasan (PF 03491390)是不可逆的 pan-caspase 抑制剂。

 

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    生物活性

 

    体内

 

    Emricasan（IDN-6556）具有口服活性，可长时间保留在肝脏中。喂食HFD的小鼠中TUNEL阳性细胞显着增加了5倍，在Emricasan处理下则减少了。根据这一观察结果，在喂食HFD的小鼠中，caspase-3和-8分别增加了1.5倍和1.3倍，而经Emricasan处理后，caspase-3和-8明显降低了[1]当通过多种给药途径比较功效时，Emricasan腹膜内，口服，内用或静脉内给药（0.03-3 mg / kg）。以最大剂量的Emricasan（3 mg / kg）服用后，以DEVD-AMC裂解测量的Caspase 3样活性呈剂量依赖性降低，降低了92.5％。Emricasan最初在6小时内在肝损伤，明显的肝细胞凋亡和ALT活性峰值的α-Fas模型中进行了测试。Emricasan在α-Fas给药后立即腹腔注射，6小时后测得的ALT活性呈剂量依赖性降低，ED50值为0.08（0.06-0.12）mg / kg 。Emricasan是一种高度选择性的泛半胱天冬酶抑制剂，显示出不可逆的抑制作用和明显的首过效应。在同种小鼠胰岛和移植到免疫缺陷小鼠中的人类胰岛中，Emricasan（ip，20 mg / kg）移植后给予7天，与媒介物相比，糖尿病逆转率显着提高。

 

    实验参考方法

 

    动物管理

 

    小鼠

 

    雄性C57BL / 6J小鼠与年龄匹配，并在大约12-16周龄使用。研究四组（n = 60），每组15只小鼠。第1组和第3组接受常规食物。第2组和第4组接受HFD，将50 g / L（蔗糖）添加到饮用水中20周。第3组和第4组每口口服Emricasan 0.3 mg / kg /天，第1组和第2组接受媒介物。以0.3 mg / kg的剂量口服Emricasan相当于在α-Fas诱导的肝损伤模型中预防肝损伤的ED90值。在0、5、10、15和20周测量总体重。

 

    大鼠

 

    在异氟烷麻醉下，将雄性Sprague-Dawley大鼠插入颈动脉插管，并在给药前至少恢复1天。施用Emricasan（iv，sc，po或ip）后2至240分钟，从颈动脉插管中抽取血液（100μL/样品）。准备血清并立即冷冻直至分析。在测量门静脉和全身血液中药物浓度的研究中，从门静脉和下腔静脉同时给每只大鼠放血（每个时间点三只动物）。在胆汁排泄研究中，在冰上冷冻24小时后，经Em和Emricasan（10 mg / kg）静脉内和口服给药后，从总胆管中收集胆汁，并冷冻直至分析。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。