Apatinib是VEGFR抑制剂

    Apatinib (YN968D1) 是一种口服生物可利用的酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向VEGFR-2，IC50 为 1 nM。Apatinib (YN968D1) 有效抑制 Ret，c-Kit 和 c-Src 活性，IC50 分别为 13，429 和 530 nM。Apatinib (YN968D1) 也抑制 VEGFR-2、c-kit 和 PDGFRβ 的细胞磷酸化。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    阿帕（YN968D1）HUVEC的轻度抑制增殖刺激了20个％FBS（IC 50 = 23.4μM），而阿帕显著抑制增殖刺激由20ng / mL的VEGF（IC 50 = 0.17微米）。在相同条件下，舒尼替尼的IC 50值较低（分别为7.4μM和0.034μM）。1μMApatinib可显着抑制FBS诱导的HUVEC迁移，但不影响HUVEC的增殖，表明Apatinib对FBS诱导的迁移的抑制作用不是由于抑制增殖。在1μM的浓度下，舒尼替尼也可抑制HUVEC的迁移

 

    体内

 

    在免疫缺陷小鼠的六种人类肿瘤异种移植物中评估了Apatinib（YN968D1）的抗肿瘤潜力。在所有检查的肿瘤模型中，每天一次口服阿帕替尼产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。在每天测试的五种肿瘤异种移植物中，有三份以每天50 mg / kg的阿帕替尼获得统计学上显着的生长抑制。每个肿瘤异种移植模型均以100 kg /天的剂量被Apatinib显着抑制生长。在以200千克/天的剂量阿帕替尼治疗后，在小鼠中观察到相似的肿瘤生长抑制（T / C％，8％至18％）。显示了三种异种移植物的完全生长抑制曲线。与对照动物相比，在任何剂量水平上均未观察到阿帕替尼治疗对体重的影响，这表明阿帕替尼具有良好的耐受性

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    使用以下人类肿瘤细胞系：Ls174t，HCT 116，SGC-7901，HT-29，A549，NCI-H460，Mo7e，A431，BT474和NIH-3T3。将细胞在补充有10％FBS的RPMI-1640或DMEM中于37°C和5％的二氧化碳中培养。通过用I型胶原酶消化从正常脐带节段中分离出初级HUVEC，并将其合并并在添加有20％FBS和内皮细胞生长因子的199培养基（M199）中培养。实验中使用的是指数生长期的细胞。将HUVEC接种到96孔板中。孵育24小时后，将细胞与20 ng / mL VEGF或20％FBS一起暴露于测试剂（作为对照的媒介）中再暴露72小时。用10％三氯乙酸固定后，将细胞用0.4％磺基若丹明B在37°C染色30分钟，然后用1％乙酸洗涤

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    小鼠

 

    针对在BALB / cA裸鼠中皮下生长的各种人类肿瘤，测试了Apatinib（YN968D1）对肿瘤生长的影响。肿瘤生长是通过将细胞皮下接种到小鼠体内来引发的。允许肿瘤建立并生长到100-300 mm 3，此时将小鼠随机分为实验组。阿帕替尼每天口服一次，在指定期间内进行管饲。在联合治疗实验中，小鼠通过口服管饲法单独给予阿帕替尼；静脉注射单独使用5-FU，奥沙利铂，多西他赛和阿霉素；或阿帕替尼与指定剂量和时间表的每种细胞毒性药物合用。每隔两天或每三天监测一次肿瘤体积和体重，并以六只（治疗）或十二只（媒介物对照）动物的组为标准。通过根据公式（a×b 2）测量最大直径（a）及其垂直方向（b）来确定肿瘤体积）/ 2。抑制的评价指标为相对肿瘤生长率，根据以下公式计算：T / C（％）＝治疗组肿瘤体积平均增加值/对照组肿瘤体积平均增加值×100％。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。