Temozolomide

    Temozolomide (NSC 362856; CCRG 81045) 是可口服的用于治疗某些脑癌的DNA烷基化剂。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    替莫唑胺（TZM）是一种跨血脑屏障的甲基化剂，适用于恶性神经胶质瘤和转移性黑色素瘤。替莫唑胺对肿瘤细胞有效，其特征在于O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶（OGAT）含量低和功能错配修复系统（MR）。测定不同细胞系中替莫唑胺（TZM）的IC 50得出的值介于14.1至234.6μM之间，分为两个明显区分的组：具有低IC 50值（<50μM）的细胞系，其中包括A172（14.1±1.1） μM）和LN229细胞（14.5±1.1μM），以及具有高IC 50值（> 100μM）的细胞，其中包括SF268（147.2±2.1μM）和SK-N-SH细胞（234.6±2.3μM）

 

    体内

 

    替莫唑胺（TZM）作为单一药物，相对于对照而言，不会显着增加人体生存时间（MST）。值得注意的是，在即将施用100或200 mg / kg替莫唑胺之前，颅内注射NU1025相对于对照组或仅接受替莫唑胺治疗的组，显着增加了寿命。对替莫唑胺进行分馏时，按此时间表获得的寿命增加（ILS）高于NU1025与单次注射替莫唑胺组合时观察到的寿命（生存曲线的统计比较：NU1025颅内+替莫唑胺100 mg / kg×2 vs NU1025 +替莫唑胺200 mg / kg; P = 0.023）

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    DBA / 2（H-2 d / H-2 d）来源的鼠淋巴瘤细胞系L5178Y 在含有10％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640中培养。通过用废除PARP活性的浓度（25μM）的8-羟基-2-甲基喹唑啉-4 [ 3 H] -1（NU1025）处理细胞（10 5细胞/ mL），可以获得PARP的抑制作用。然后将细胞暴露于替莫唑胺（7.5-125μM）中，培养3天。通过一式四份计数活细胞来评估细胞生长，并通过流式细胞术分析DNA含量评估凋亡。长期存活率通过菌落形成测定法分析。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    动物管理局

 

    小鼠

 

    将 雄性B6D2F1（C57BL / 6×DBA / 2）小鼠用氯胺酮（100 mg / kg）和甲苯噻嗪（5 mg / kg）在0.9％NaCl溶液（腹腔内10 mL / kg）中麻醉。L5178Y细胞（10 4然后使用0.1 mL玻璃微注射器和27号一次性针头通过额骨的中央中部区域向颅骨内注入0.03 mL RPMI-1640中的RPMI-1640）。为了评估肿瘤细胞的生长，将大脑固定在10％磷酸盐缓冲的甲醛中，沿轴向切开组织切片（5μm），用苏木精-伊红染色，并通过光学显微镜进行分析。将替莫唑胺溶解于DMSO（40 mg / mL）中，用盐水（5 mg / mL）稀释，并在肿瘤注射后第2天以100 mg / kg或200 mg / kg的剂量腹膜内给药，通常用于体内临床前研究。由于替莫唑胺和PARP抑制剂诱导的细胞毒性可以通过分阶段的治疗方法得到改善，

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。