IMD-0354选择性IKKβ抑制剂

    IMD-0354是一种选择性 IKKβ 抑制剂，抑制 NF-κB 活性。IMD0354 抑制 TNF-α 诱导的 NF-κB 转录活性，IC 50 为 1.2±0.3 μM。

 

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    IMD-0354的体外研究

 

    IMD-0354抑制HMC-1细胞中的NF-κB活性，导致肥大细胞的生长因子非依赖性增殖的完全抑制。当用IMD-0354处理抑制NF-κB的DNA结合活性时，细胞增殖被完全抑制。将HMC-1细胞与递增浓度的IMD-0354或STI571一起孵育24,48和72小时，并通过染料排除测试和MTT测定确定细胞的数量和活力。IMD-0354以时间和剂量依赖性方式抑制细胞增殖。与STI571相比，即使在较低浓度下，IMD-0354的抑制作用也是显着的。IMD0354抑制TNF-α诱导的NF-κB转录活性，IC 50为1.2±0.3 uM

 

    体内研究

 

    每天施用5mg / kg IMD-0354显着抑制植入已建立的MDA-MB-231肿瘤的裸鼠中的肿瘤扩增。在用IMD-0354治疗的小鼠中，肿瘤进展受到抑制。在房水浸润细胞的数量为53.6±9.8×10 5，72.5±17.0×10 5，127.25±32.0×10 5，和132.0±25.0×10 5细胞/ mL大鼠30，10，3处理，或者分别为0mg / kg的IMD-0354。用30,10,3和0mg / d处理的大鼠的房水总蛋白浓度为92.6±3.1 mg / mL，101.5±6.8 mg / mL，112.6±1.9 mg / mL和117.33±1.8 mg / mL kg IMD-0354分别为。

 

    IMD-0354的实验参考方法

 

    细胞分析

 

    将HMC-1细胞（2×10 5细胞/ mL）与各种浓度的IMD-0354（0.1,0.5,1,5和10uM），STI571或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）一起孵育指定的小时，并且存活在每个时间点使用台盼蓝染料排除测试计算细胞数。将细胞（2×10 5细胞/ mL）在含有10％FCS（对于HMC-1和IC-2细胞）或5％FCS（对于CBhCMC）和含有或不含各种浓度的抗生素的无酚红α-MEM中孵育。 IMD-0354（0.1,0.5,1,5和10uM），STI571或PDTC。IC-2 WT将细胞和CBhCMC在100ng / mL重组大鼠或重组人SCF存在下孵育。将100微升细胞悬浮液应用于96孔培养板的每个孔中，并孵育24,48和72小时。在培养结束4小时之前，向每个孔中加入溶解在PBS中的10μL5mg/ mL MTT。加入100μL10％SDS的0.01N HCl溶液终止反应。使用ImmunoMini NJ-2300在577nm处测量吸光度。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    小鼠

 

    MDA-MB-231细胞悬浮于PBS（5×10 6细胞/100μL小鼠）中，并在4至5周龄时皮下注射到雌性BALB / c裸鼠的背部。生长后，通过外科手术除去肿瘤，并在乙醚麻醉下，在4周龄时将100mg每种已建立的肿瘤移植到其他雌性裸鼠的背部。将IMD-0354悬浮于盐水中，并且在植入后通过腹膜内注射每天一次给予每只小鼠5mg / kg体重IMD-0354（悬浮于100μL/小鼠中），持续28天。将盐水注射到裸鼠中作为对照。计算估计的肿瘤体积（mm 3）和肿瘤重量（mg）。

 

    大鼠

 

    8周龄雄性Lewis大鼠（180-220 g）使用。通过皮下注射来自大肠杆菌的 200μgLPS诱导内毒素诱导的葡萄膜炎（EIU），所述大肠杆菌已经在200μLPBS中稀释。同时，给大鼠腹膜内注射30,10或3mg / kg IMD-0354，用500μL0.5％CMC稀释。对照EIU大鼠腹膜内施用500μL单独的CMC。幼稚大鼠用作对照。所有实验一式三份进行，每组5只动物。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。