AZD-5438有效CDK抑制剂

    AZD-5438是有效的 CDK1/2/9 抑制剂，IC50 值分别为 16 nM/6 nM/20 nM；对GSK3β，CDK5，CDK6的抑制作用较弱。

 

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    AZD-5438的生物活性

 

    体外研究

 

    AZD5438有效地抑制细胞周期蛋白E-CDK2，细胞周期蛋白A-CDK2，细胞周期蛋白B1-CDK1，P25-CDK5，细胞周期蛋白D3-CDK6，和细胞周期蛋白T-CDK9的激酶活性（IC 50，6，45，16，21，和20 nM，分别）。AZD5438有效地抑制细胞周期蛋白E-CDK2，细胞周期蛋白A-CDK2，细胞周期蛋白B1-CDK1，P25-CDK5，细胞周期蛋白D3-CDK6，和细胞周期蛋白T-CDK9的激酶活性（IC 50，6，45，16，21，和20 nM，分别）。与许多其他CDK抑制剂常见，AZD5438也抑制P25-CDK5和糖原合酶激酶3β的体外激酶活性（IC 50，14和17 nM的，分别地）。AZD5438显着增强NSCLC细胞中的细胞放射敏感性。与AZD5438联合治疗和照射也可以增强肿瘤生长延迟，增强因子范围为1.2-1.7

 

    体内研究

 

    AZD5438（50mg / kg每天两次或75mg / kg，po）抑制人肿瘤异种移植物生长。在体内，AZD5438降低了活跃循环细胞的比例。AZD5438处理的SW620异种移植物的进一步药效学分析显示，有效剂量的AZD5438（> 40％肿瘤生长抑制）在单次口服剂量后维持对生物标记物（例如磷酸化pRbSer249 / Thr252）的抑制长达16小时。

 

    溶剂和溶解度

 

    体内：

 

    请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案，配制前请先配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂 (为保证实验结果的可靠性，体内实验的工作也建议您现用现配，当天使用；澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；以下溶剂前的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比)：

 

    1、请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 》40％PEG300 》5％吐温-80 》45％生理盐水

 

    溶解度：≥2.5mg / mL（6.73 mM）; 明确解决方案

 

    2、请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 》90％（生理盐水中20％SBE-β-CD）

 

    溶解度：≥2.5mg / mL（6.73 mM）; 明确解决方案

 

    3、请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 》90％玉米油

 

    溶解度：≥2.5mg / mL（6.73 mM）; 明确解决方案

 

    *以上所有助溶剂都可在 MCE 网站选购。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    如前所述，针对实体瘤细胞系测试AZD5438。简而言之，将细胞与一系列浓度的AZD5438一起温育48小时。在温育结束时，用5-溴-2'-脱氧尿苷（BrdUrd）脉冲细胞并测量DNA合成量。用于抑制增殖的IC 50特异性地与细胞死亡无关地确定。将多发性骨髓瘤细胞系接种到补充有10％FCS和谷氨酰胺的RPMI 1640中的96孔板中，并用AZD5438给药72小时。使用AlamarBlue测量细胞生长，并参考预处理对照值计算GI 50值。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    除了HX147之外的所有人肿瘤异种移植物通过皮下注射100μL肿瘤细胞（1×10 6和1×10 7个细胞以1：1与Matrigel混合）建立。HX147肿瘤源自取自最初用1×10 7个细胞皮下植入的小鼠的肿瘤的片段植入物（1mm 3片）。在植入前将这些肿瘤碎片在小鼠中传代三次以进行抗肿瘤作用。用卡尺每周测量肿瘤最多三次，计算肿瘤体积，并将数据绘制成每组的几何平均值与时间的关系，如前所述。当肿瘤达到大约> 0.2 cm 3和> 0.5 cm 3的平均大小时，将动物随机分入治疗组（通常n = 10）分别用于小鼠和大鼠。AZD5438在羟丙基甲基纤维素中制备。在每种情况下，通过口服强饲法每天一次或两次给予动物AZD5438（37.5-75mg / kg）或载体对照，每次3周。如前所述计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制百分比（％TGI）。使用标准t检验进行肿瘤体积的任何变化的统计学分析（P <0.05被认为是统计学上显着的）。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。