CI-1040是MEK小分子抑制剂

    CI-1040（PD184352）是有口服活性，高度特异的MEK小分子抑制剂，对MEK1的IC50值为17 nM 。

 

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    CI-1040的生物活性

 

    体外研究

 

    CI-1040直接抑制MEK1，IC 50为17 nM。它还被证明对一组相关激酶的活性很小，IC 50值高出2.5个数量级以上。用CI-1040处理全细胞完全抑制有丝分裂原刺激的ERK磷酸化。发现浓度为1μM的CI-1040在MDA-MB-231乳腺癌细胞中分别抑制ERK1和ERK2的磷酸化99％和92％。CI-1040以剂量和时间依赖性方式诱导U-937细胞凋亡并抑制增殖。CI-1040诱导PUMA mRNA和蛋白水平显着增加。

 

    体内研究

 

    全身施用MEK抑制剂CI-1040将腺瘤形成减少至第三并且显着恢复肺结构。CL-1040处理的小鼠肺细胞增殖率降低，对肺细胞分化无明显影响。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    将MEK抑制剂CI-1040作为10mM储备溶液溶解在DMSO中，并以50mg / mL的终浓度用于细胞培养。将U-937细胞用5和20uM CI-1040预处理24小时，然后用wt-p53 siRNA或PUMA siRNA转染48小时。然后向每个孔中加入20mL MTT溶液并进一步温育2小时。终止后，吸出上清液，将代谢活细胞形成的MTT甲and溶解于100mL异丙醇中。将板在旋转振荡器上混合30分钟，并使用读板器在595nm处测量吸光度。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    小鼠：通过将组成型活性C-Raf激酶靶向肺来产生肺癌小鼠模型。BAY43-9006或CI-1040每天腹膜内注射剂量为100mg / kg，从4个月龄开始，持续21天。在治疗期结束时分离并分析肺。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。