3-Deazaneplanocin A中文名3-去氮腺嘌呤A

　　3-去氮腺嘌呤A 3-Deazaneplanocin A (DZNep) 是一种有效的组蛋白甲基转移酶 (histone methyltransferase，EZH2) 抑制剂。(3-去氮腺嘌呤A)3-Deazaneplanocin A 是一种有效的 S-腺苷同型半胱氨酸水解酶 (AHCY) 抑制剂。3-Deazaneplanocin A 具有抗正痘活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　(3-去氮腺嘌呤A)3-去氨基甘露醇A是一种强效的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂。用3-去氨基甘露醇A（1.0 μM）处理OCI-AML3细胞会导致G0/G1期细胞的显著增加（58.5%），同时S期（35.2%）和G2/M期（6.3%）细胞数量减少（P<0.05）。用3-去氨基甘露醇A（200 nM到2.0 μM）处理48小时，剂量依赖性地抑制OCI-AML3和HL-60细胞的克隆生长[1]。3-去氨基甘露醇A降低了EZH2的表达，尤其是在72小时后（例如PANC-1、MIA-PaCa-2和LPc006细胞中EZH2分别减少48%、32%和36%）[2]。在PANC-1细胞中，3-去氨基甘露醇A对生长的抑制作用很小。在最高浓度（20 μM）下，这些细胞中仍有超过50%在生长。MIA-PaCa-2和LPc006细胞则敏感得多，IC0值分别为1±0.3和0.1±0.03 μM[2]。3-去氨基甘露醇A对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系的细胞增殖抑制呈剂量依赖性，IC0值范围为0.08到0.24 μM[3]。

 

　　体内研究

 

　　如果用3-去氨基甘露醇A和Panobinostat（PS）联合治疗急性髓系白血病(AML)的小鼠，其生存率明显高于单独用PS、3-去氨基甘露醇A或载体处理（P<0.05）。中位生存期如下：对照组36天；PS组42天；3-去氨基甘露醇A组43天；3-去氨基甘露醇A加PS组52天[1]。用生理盐水处理的大鼠体重逐渐增加，且呈时间依赖性增长（平均增长率=3.19%每天）。给予20 mg/kg 3-去氨基甘露醇A不仅显著降低了大鼠与初始体重相比的相对体重（−2.0%、−4.9%和−1.2%），而且还抑制了从第四天起的体重增长率至每天2.6%[4]。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞测定[1]

 

　　AML HL-60 细胞被获取并维持。OCI-AML-3 细胞在含有 10% 胎牛血清、1% 青霉素/链霉素和 1% 非必需氨基酸的 α 最小基本培养基中培养。为了分析 3-去氮苯醌 A 和 PS 在诱导凋亡方面的协同作用，细胞在恒定比率下用 3-去氮苯醌 A（100-750 nM）和 PS（5-20 nM）处理 48 小时。通过流式细胞术确定凋亡细胞的百分比。每种药物组合的联合指数（CI）通过 Chou 和 Talalay 的中位剂量效应获得，使用商业可用软件 Calcusyn 中的 CI 公式进行计算[1]。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　动物给药[1][4]

 

　　小鼠[1]

 

　　HL-60 细胞（500 万个）注射到女性非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠的尾静脉中，并监测这些小鼠 7 天。以下治疗以每种治疗 7 只小鼠为一组进行：仅给药物载体、1 mg/kg 3-去氮苯醌 A、10 mg/kg PS，以及 3-去氮苯醌 A 加 PS。治疗在第 7 天开始。3-去氮苯醌 A 以腹腔注射的方式每周两次（星期二-星期四）给药 2 周，然后停止。PS 每周给药 3 次（星期一、星期三和星期五）持续 4 周。从尾静脉模型获得的小鼠生存情况用 Kaplan-Meier 生存曲线表示。

 

　　大鼠[4]

 

　　采用雄性 Wistar 大鼠。进行急性毒性研究，以确定 3-去氮苯醌 A 在大鼠中的 NOAEL。共 20 只大鼠分成 4 组，每组 5 只。其中三组通过尾静脉注射 20、15、10 mg/kg 体重（BW）的 3-去氮苯醌 A 溶液。剩余的一组作为对照组，给予生理盐水（0.9% NaCl 盐水）。然后根据获得的以下终点参数确定游离 3-去氮苯醌 A 的 NOAEL。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Fiskus W, et al. Combined epigenetic therapy with the histone methyltransferase EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin A and the histone deacetylase inhibitor panobinostat against human AML cells. Blood, 2009, 114(13), 2733-2743.

 

　　[2]. Avan A, et al. Molecular mechanisms involved in the synergistic interaction of the EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin A with gemcitabine in pancreatic cancer cells. Mol Cancer Ther. 2012 Aug;11(8):1735-46.

 

　　[3]. Kikuchi J, et al. Epigenetic therapy with 3-deazaneplanocin A, an inhibitor of the histone methyltransferase EZH2, inhibits growth of non-small cell lung cancer cells. Lung Cancer. 2012 Nov;78(2):138-43.

 

　　[4]. Sun F, et al. Preclinical pharmacokinetic studies of 3-deazaneplanocin A, a potent epigenetic anticancer agent, and its human pharmacokinetic prediction using GastroPlus?. Eur J Pharm Sci. 2015 Sep 18;77:290-302.

 

　　[5]. Siddiqi FS, et al. The Histone Methyltransferase Enzyme Enhancer of Zeste Homolog 2 Protects against Podocyte Oxidative Stress and Renal Injury in Diabetes. J Am Soc Nephrol. 2016 Jul;27(7):2021-34.

 

　　[6]. Noriko Uchiyama, et al. Aristeromycin and DZNeP cause growth inhibition of prostate cancer via induction of mir-26a. Eur J Pharmacol. 2017 Oct 5;812:138-146.

 

　　[7]. Smee DF, et al. A review of compounds exhibiting anti-orthopoxvirus activity in animal models. Antiviral Res. 2003 Jan;57(1-2):41-52.