Defactinib型FAK抑制剂

　　Defactinib(VS-6063;PF-04554878)是一种新型FAK抑制剂，抑制FAK在Tyr397位点磷酸化，这种作用具有时间和剂量依赖性。

 

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　　Defactinib型FAK抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Defactinib(VS-6063)以时间和剂量依赖性方式抑制Tyr397位点的FAK磷酸化。RPPA数据显示，Defactinib可降低紫杉烷耐药细胞系中AKT和YB-1的水平。在所有细胞系中，pFAK(Tyr397)的表达在统计学上被Defactinib以剂量依赖性方式显著抑制。Defactinib在3小时内抑制pFAK(Tyr397)表达，并在48小时内逐渐恢复表达。

 

　　体内研究

 

　　Defactinib(VS-6063)剂量为25 mg/kg，每天两次或更大，在3小时内在统计学上显著抑制pFAK(Tyr397)，并在24小时内恢复表达。因此，选择以25 mg/kg每天两次给药Defactinib作为后续处理实验的给药方案。对于处理实验，将腹腔内携带HeyA8肿瘤的雌性裸鼠随机分为4组(每组n=10)：1)每天两次口服载体，每周腹膜内注射磷酸盐缓冲盐水(对照)；2)Defactinib 25 mg/kg口服，每天两次；3)PTX每周腹腔注射；和4)每天两次口服VDefactinib 25 mg/kg和每周腹膜内注射PTX。在HeyA8模型中，PTX单一疗法使肿瘤重量减少了87.4%，而联合疗法使肿瘤重量减少最多，减少了97.9%(与PTX相比P=0.05)。在SKOV3ip1模型中，与PTX相比，联合处理组的肿瘤重量减轻了92.7%(P<0.001)

 

　　动物实验

 

　　小鼠

 

　　为了确定Defactinib的抗肿瘤效果，SKOV3ip1、SKOV3-TR、HeyA8和HeyA8-MDR细胞被腹腔注射。肿瘤细胞注射后一周，将小鼠随机分配到4组，每组10只（对照组、单独PTX组、单独Defactinib组，以及PTX与Defactinib联合组）；治疗在注射后的3-4周开始。每周腹腔注射PTX 2 mg/kg(SKOV3ip1和SKOV3-TR)或2.5 mg/kg(HeyA8和HeyA8-MDR)；每天口服两次Defactinib，每次25 mg/kg。对照组的小鼠每周腹腔注射一次HBSS，并且每天口服两次载体。每天监测小鼠对治疗的不良反应，并在第35天（SKOV3ip1或SKOV3-TR），第28天（HeyA8或HeyA8-MDR），或者任何小鼠显得濒死时进行处死。记录全身体重，肿瘤发生率和质量，以及肿瘤结节的数量。肿瘤要么用福尔马林固定，要么包埋在石蜡中或者在液氮中快速冷冻在最佳切割温度（OCT）化合物中。