PX-478是HIF-1α抑制剂

    PX-478 是有抗癌活性的缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 抑制剂，对一些癌细胞系 IC50 为 20-30 μM。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    在常氧下，用PX-478处理表达HIF-1α蛋白的PC3和DU 145细胞20小时。与DU 145细胞相比，PC3细胞对PX-478更敏感。光密度分析表明，常氧条件下PC3细胞抑制HIF-1α 的IC 50为20-25μM，而DU 145细胞抑制HIF-1α 的IC 50为40-50μM。在常氧或低氧下，将PC3和DU 145细胞用不同浓度的PX-478（10、20、30、40、50和60μM）处理18-20小时。在常氧下，PC3细胞比DU 145细胞对PX-478更敏感。用于克隆形成存活（n = 3）的IC 50对于PC3细胞为17μM，对于DU 145细胞为35μM。在缺氧条件下用药物处理细胞18小时后，IC 50PC3细胞为16μM，DU 145细胞为22μM。因此，DU 145细胞在缺氧条件下对PX-478更敏感。

 

    体内

 

    从出生开始每隔2周，每隔一天向患有先天性HO（Nfatc1-Cre / caACVR1 fl / fl）的小鼠施用PX-478 。与用赋形剂治疗的突变小鼠相比，治疗的小鼠踝关节处的异位骨明显减少（6.8 mm 3对2.2 mm 3，P <0.01）。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    为了确定PX-478与辐射结合的效果，在常氧条件下将细胞用PX-478处理24小时，并在1小时后进行辐射和铺板。12天后，将集落用结晶紫染色，并计数> 50个细胞的集落。对于联合治疗，净生存期是通过校正单独的PX-478的毒性来计算的。增强因子（EF）的计算方法是：当单独用放射线处理细胞时，将平板效率降低至10％所需的放射剂量除以当用PX-478和PX-478处理细胞时，将平板效率降至10％所需的放射剂量。辐射。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    老鼠

 

    烧伤/肌腱切开术或杂交HO小鼠经腹腔注射PBS溶液给予PX-478 (100 mg/kg)或雷帕霉素(5 mg/kg)。在研究期间，老鼠每隔一天接受一次注射。Nfatc1-Cre/caACVR1fl/wt小鼠每隔一天给予PX-478 (100 mg/kg)，共2周。

 

    MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。