LDK378是一种ALK 抑制剂
2019-05-27 
MCE小分子
Ceritinib (LDK378) 是有效且特异性的 ALK 抑制剂，IC50 为 0.2 nM
MCE 的所有产品仅用作科学研究，我们不为任何个人用途提供产品和服务
体外
Ceritinib（LDK378）也抑制RET（IC50 = 400 nM），FGFR3（IC50 = 430 nM），LCK（IC50 = 560 nM），JAK2（IC50 = 610 nM），极光（IC50 = 660 nM），LYN（50 = 840 nM），EGFR（IC50 = 900 nM）和FGFR4（IC50 = 950 nM）。 Ceritinib（LDK378）保留了对ALK酶活性的高效力，IC50值为200pM，并且仅显示出对46种激酶组中的IGF-1R，InsR和STK22D的强抑制，最小选择性为70倍。 在用各种激酶转染的Ba / F3细胞中，Ceritinib抑制ALK活性，IC50值为40.7nM，并且对所有其他测试的激酶具有> 100nM的IC 50值。 Ceritinib（LDK378）显示出有效的抗增殖活性，在载有NPM-ALK融合基因的Karpas 299人非霍奇金氏Ki阳性大细胞淋巴瘤中IC50值为22.8 nM，在用NPM-ALK融合转染的Ba / F3细胞中为26 nM 基因。 Ceritinib对野生型Ba / F3细胞（IC50>2μM）和用Tel-InsR基因转染的Ba / F3细胞（IC50 = 320 nM）也表现出良好的选择性。
体内
Ceritinib（LDK378）在啮齿动物和非啮齿动物中具有优异的药代动力学特征，口服生物利用度> 50％。 Ceritinib显示剂量依赖性肿瘤生长抑制并且在每天施用的Karpas 299大鼠异种移植模型中实现部分肿瘤消退，但是能够在携带EML4-ALK融合基因的H2228 NSCLC大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。在两种模型中，Ceritinib（LDK378）在动物中具有良好的耐受性。Ceritinib（LDK378）进一步评估其ADME谱，发现在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性，适度的CYP3A4抑制，在hERG膜片钳实验中一些hERG抑制，IC50值为46μM，但没有QTc证据 狗和猴遥测研究中的延长
LDK378的实验参考方法
Animal Administration
在小鼠，大鼠，狗和食蟹猴中进行体内PK研究。塞立替尼（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以5mg / kg（n = 3）静脉内施用于雄性Balb / c小鼠，并通过管饲法以20mg / kg（n = 3）口服。通过使用相同的制剂，Ceritinib（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以3mg / kg（n = 3）静脉内给予Sprague-Dawley大鼠，并通过管饲法以10mg / kg（n = 3）口服给药。 在给药后24小时内按预定时间连续收集血液样品。雄性比格犬分别接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（磷酸盐）作为5mg / kg的静脉内溶液和20mg / kg的口服悬浮液。雄性食蟹猴接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（游离碱）作为5mg / kg的静脉内溶液和60mg / kg的口服悬浮液。在给药后144小时，在预定时间收集血浆的血液样品。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
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体外
Ceritinib（LDK378）也抑制RET（IC50 = 400 nM），FGFR3（IC50 = 430 nM），LCK（IC50 = 560 nM），JAK2（IC50 = 610 nM），极光（IC50 = 660 nM），LYN（50 = 840 nM），EGFR（IC50 = 900 nM）和FGFR4（IC50 = 950 nM）。 Ceritinib（LDK378）保留了对ALK酶活性的高效力，IC50值为200pM，并且仅显示出对46种激酶组中的IGF-1R，InsR和STK22D的强抑制，最小选择性为70倍。 在用各种激酶转染的Ba / F3细胞中，Ceritinib抑制ALK活性，IC50值为40.7nM，并且对所有其他测试的激酶具有> 100nM的IC 50值。 Ceritinib（LDK378）显示出有效的抗增殖活性，在载有NPM-ALK融合基因的Karpas 299人非霍奇金氏Ki阳性大细胞淋巴瘤中IC50值为22.8 nM，在用NPM-ALK融合转染的Ba / F3细胞中为26 nM 基因。 Ceritinib对野生型Ba / F3细胞（IC50>2μM）和用Tel-InsR基因转染的Ba / F3细胞（IC50 = 320 nM）也表现出良好的选择性。
体内
Ceritinib（LDK378）在啮齿动物和非啮齿动物中具有优异的药代动力学特征，口服生物利用度> 50％。 Ceritinib显示剂量依赖性肿瘤生长抑制并且在每天施用的Karpas 299大鼠异种移植模型中实现部分肿瘤消退，但是能够在携带EML4-ALK融合基因的H2228 NSCLC大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。在两种模型中，Ceritinib（LDK378）在动物中具有良好的耐受性。Ceritinib（LDK378）进一步评估其ADME谱，发现在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性，适度的CYP3A4抑制，在hERG膜片钳实验中一些hERG抑制，IC50值为46μM，但没有QTc证据 狗和猴遥测研究中的延长
LDK378的实验参考方法
Animal Administration
在小鼠，大鼠，狗和食蟹猴中进行体内PK研究。塞立替尼（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以5mg / kg（n = 3）静脉内施用于雄性Balb / c小鼠，并通过管饲法以20mg / kg（n = 3）口服。通过使用相同的制剂，Ceritinib（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以3mg / kg（n = 3）静脉内给予Sprague-Dawley大鼠，并通过管饲法以10mg / kg（n = 3）口服给药。 在给药后24小时内按预定时间连续收集血液样品。雄性比格犬分别接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（磷酸盐）作为5mg / kg的静脉内溶液和20mg / kg的口服悬浮液。雄性食蟹猴接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（游离碱）作为5mg / kg的静脉内溶液和60mg / kg的口服悬浮液。在给药后144小时，在预定时间收集血浆的血液样品。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
