CRT0066101 dihydrochloride

　　CRT0066101 dihydrochloride是有效，选择性的 PKD 抑制剂，对PKD1，2和3的IC50值分别为1，2.5和2 nM。

 

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　　CRT0066101 dihydrochloride的生物活性

 

　　体外研究

 

　　CRT0066101 在包括 A549 (肺) 和 MiaPaCa-2 (胰腺) 在内的多种癌细胞类型中特异性阻断 PKD1/2 活性并且不抑制 PKCα/PKCβ/PKCε 活性。CRT0066101 显著抑制 Panc-1 细胞增殖，IC50 值为 1 μM。用 CRT0066101 处理导致 Panc-1 细胞凋亡诱导 6-10 倍。CRT0066101 显著降低 Colo357、Panc-1、MiaPaCa-2 和 AsPC-1 细胞的细胞增殖，但对 Capan-2 细胞有适度的作用。CRT0066101 (5 μM) 在 Panc-1 和 Panc-28 细胞中阻断基础和 NT 诱导的 pS916-PKD1/2 (激活的 PKD1/2)。CRT0066101 降低 Panc-1 中 PKD 依赖性 NF-κB 激活和 NF-κB 依赖性基因表达。

 

　　体内研究

 

　　口服该药物后 6 小时可检测到 CRT0066101 的最佳处理浓度 (8 μM)。口服 CRT0066101 (80 mg/kg/天) 28 天可显著消除 Panc-1 皮下异种移植模型中的 PaCa 生长。经处理的肿瘤外植体中激活的 PKD1/2 表达受到显著抑制，口服给药后 2 小时内达到 CRT0066101 的肿瘤峰值浓度 (12 μM)。此外，在 Panc-1 原位模型中口服 (80 mg/kg/天) CRT0066101，21 天可体内有效阻断肿瘤生长。CRT0066101 显著降低 Ki-67+ 增殖指数，增加 TUNEL+ 凋亡细胞 (p<0.05)，并消除 NF-κB 依赖性蛋白的表达，包括细胞周期蛋白 D1、存活蛋白和 cIAP-1。

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验

 

　　小鼠:Panc-1细胞植入19 d后，肿瘤面积平均为0.3 cm2，随机分为各组(每组8只):(a)对照组5%葡萄糖每天灌胃1次;(b) 5%葡萄糖溶解80 mg/kg CRT0066101每天灌胃1次。肿瘤每2 - 3天用卡尺进行二维测量，面积由长度乘以宽度计算。在CRT0066101治疗组中，治疗持续到肿瘤达到其指定的大小限制(1.44 cm2)或持续到第24天。各组最终肿瘤面积的比较采用Student's t检验和Fisher确切检验，p<0.05。