PIM-447 dihydrochloride激酶抑制剂

　　PIM447 dihydrochloride (LGH447 dihydrochloride) 是一种有效的、口服的、选择性的泛 PIM 激酶抑制剂，对 PIM1、PIM2 和 PIM3 的 Ki 值分别为 6、18 和 9 pM。PIM447 dihydrochloride 具有双重抗肿瘤和骨保护作用。PIM447 dihydrochloride 诱导细胞凋亡。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　PIM-447 dihydrochloride (0.05-10 μM；24、48 和 72 小时) 对 MM 细胞具有抑制作用，它对敏感细胞系具有 IC50 值范围为 0.2 至 3.3 μM (MM1S、MM1R、RPMI-8226、MM144、U266 和 NCI-H929) 和 IC50 值在 48 小时 >7 μM 的不太敏感的细胞系 (OPM-2、RPMI-LR5、U266-Dox4 和 U266-LR7)。

 

　　PIM-447 dihydrochloride (0.1-10 μM；24、48 和 72 小时) 不会诱导重要水平的细胞凋亡，当 PIM447 在 5 μM 时，它会显著增加膜联蛋白- 敏感细胞系 (MM1S、NCI-H929 和 RPMI-8226) 中的 V 水平 (约 30%)。当 PIM447 在 10 μM 时，它在所有细胞系中诱导细胞凋亡，但在 OPM-2 和 RPMI-LR5中的程度较小。

 

　　PIM447 促进起始半胱天冬酶的裂解，例如半胱天冬酶 8 和 9，并增加效应子半胱天冬酶 3 和 7 的切割，以及 MM1S、RPMI-8226 和 NCI-H929 细胞中的 PARP 切割。

 

　　PIM447 (0.1-1 μM) 增加 G0/G1 期细胞的百分比并减少细胞周期的增殖期 (S 和 G2/M)。在低浓度 (0.1-1 μM) 下，MM1S 细胞的作用比 OPM-2更明显。

 

　　细胞活力测定

 

　　细胞系:敏感MM细胞系:MM1S、MM1R、rmi -8226、MM144、U266、NCI-H929细胞

 

　　低敏感性MM细胞系:OPM-2、RPMI-LR5、U266-Dox4和u266 - lr7细胞

 

　　浓度:0.05-10?M

 

　　潜伏期:24、48和72小时

 

　　结果:对MM细胞有细胞毒性(PIM激酶高表达)。

 

　　体内研究

 

　　PIM447 (口服灌胃；100 mg/kg；5 次/周) 在骨髓播散性人多发性骨髓瘤小鼠模型中明显控制肿瘤进展和 RPMI-8226-luc 细胞分泌的 hIgλ 血清水平。

 

　　动物模型:将rpmi -8226-luc细胞静脉注射至6周龄雌性NODSCID-IL-2Rγ-/-(NSG)小鼠

 

　　剂量:100mg /kg

 

　　给药方式:灌胃;100毫克/公斤;5次/周

 

　　结果:耐受性良好，小鼠体重减轻不超过10%。

 

　　与载药组相比，骨体积密度和骨小梁数量增加，骨小梁分离减少。