考比替尼Cobimetinib抑制剂

　　Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) 是有效，选择性，可口服的 MEK1 抑制剂，抑制MEK1 的 IC50 为4.2 nM。

 

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　　考比替尼Cobimetinib的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Cobimetinib (GDC-0973) 对 888MEL 和 A2058 细胞的 EC50 值分别为 0.2 μM、10 μM。黑色素瘤细胞用 EC50 浓度的 MEK 和 PI3K 抑制剂处理 24 小时 (888MEL：0.05 μM GDC-0973、2.5 μM GDC-0941；A2058：2.5 μM GDC-0973、2.5 μM GDC-0941)。线粒体 OXPHOS 限制了黑色素瘤中 cobimetinib (100 nM) 诱导的细胞死亡，并在 A375 细胞中激活了组成型 MAPK。

 

　　体内研究

 

　　在 NCI-H2122 KRASG12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 异种移植模型中，高达 5 mg/kg Cobimetinib (GDC-0973) 处理导致中度 TGI，而 10 mg/kg 接近肿瘤停滞。

 

　　GDC-0973 和 GDC-0941 每天 (QD) 或每三天 (Q3D) 作为单一药物或组合对 A2058 荷瘤小鼠给药。GDC-0973 和 GDC-0941 与肿瘤生长抑制相关的群体速率常数分别为 0.00102 和 0000651 μM-1/h。

 

　　单剂量 GDC-0973 (1、3 或 10 mg/kg，口服) 后，根据异种移植小鼠中的肿瘤浓度，估计 %pERK 降低的体内 IC50 值为 0.78 (WM-266-4) 和 0.52 μM (A375)。

 

　　考比替尼Cobimetinib的实验参考方法

 

　　动物实验方法

 

　　将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重悬于汉克平衡盐溶液中，皮内植入雌性NCR裸鼠后腹。植入后第11天或第13天，将肿瘤体积约为100 ~ 120 mm3的异种移植物小鼠随机分为8组(每组27只)，4个单剂量组和4个多剂量组。在随机分组和分组后1天，单剂量组小鼠分别口服单剂量的载药(注射用水USP)、1、3或10 mg/kg的Cobimetinib (GDC-0973，以游离基等效物表示)。多剂量组小鼠每日口服1、3、10 mg/kg GDC-0973(注射用水USP)，连续14天。在第1天(单剂量组)或第14天(多剂量组)给药前和给药后2、4、8、16、24、72、120和168小时收集安乐死小鼠的血浆和肿瘤样本(每个时间点n=3个)。样品保存在- 80°C直到分析。采用液相色谱/串联质谱法(LC/MS-MS)测定血浆和肿瘤裂解物中GDC-0973的浓度。测定的动态范围为0.004 ~ 35 μM。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。