维奈妥拉Venetoclax

　　Venetoclax (ABT-199; GDC-0199) 是一种高效，有选择性和口服有效的 Bcl-2 抑制剂，Ki 小于0.01 nM。Venetoclax 可以诱导自噬 (autophagy) 作用。

 

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　　维奈妥拉Venetoclax的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Venetoclax (ABT-199) 有效杀死 FL5.12-BCL-2 细胞 (EC50=4 nM)，Venetoclax (ABT-199) 对 FL5.12-表现出更弱的活性 BCL-XL 细胞 (EC50=261 nM)。ABT-199 在细胞哺乳动物双杂交试验中也表现出选择性，它会破坏 BCL-2-BIM 复合物 (EC50=3 nM)，但对 BCL-XL 的效果要差得多-BCL-XS (EC50=2.2 μM) 或 MCL-1-NOXA 复合物。

 

　　体内研究

 

　　在源自 RS4;11 细胞 (ALL) 的异种移植物模型中，单次口服剂量为 12.5 mg/kg 后，Venetoclax (ABT-199) 导致最大肿瘤生长抑制 (TGImax=47%) (P<0.001) 和肿瘤生长延迟 (TGD=26%) (P<0.05)。

 

　　用 Venetoclax (ABT-199) 100 mg/kg 处理 4 天已建立的异种移植 (T-ALL 细胞系 LOUCY 的小鼠异种移植模型) 肿瘤可显著降低白血病负担。

 

　　维奈妥拉Venetoclax的实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　RS4;11个细胞以每孔50,000个的浓度在96孔板上接种，用从1 μM开始到0.00005 μM结束的半对数步稀释的化合物处理。所有其他白血病和淋巴瘤细胞系以每孔15,000-20,000个细胞的速度在适当的培养基中播种，并与Venetoclax或Navitoclax孵育48小时。使用cell TiterGlo试剂检测对增殖的影响。EC50值由浓度-响应数据的非线性回归分析确定。对小鼠FL5.12-BCL-2和FL5.12-BCL-XL细胞进行增殖和评价。将Bak-/- Bax-/-双敲除小鼠胚胎成纤维细胞以每孔5000个细胞的速度接种于添加10%胎牛血清的DMEM微滴板中。Venetoclax (ABT-199)在相同的培养基中加入半对数稀释，从5 μM开始。然后将细胞在37℃(5% CO2)下孵育48 h，使用Cell TiterGlo试剂检测对增殖的影响。

 

　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷γ (NSG)小鼠在6周龄时通过尾静脉注射150?L含有5×106荧光素酶标记的LOUCY细胞的磷酸盐缓冲盐水。在常规时间点，使用IVIS Lumina II成像系统测量生物发光。6周时，移植细胞，将小鼠随机分为2组(两组雌雄各占同等数量)，第0天开始治疗。小鼠以100 mg/kg体重Venetoclax (ABT-199)或载药灌胃，连续4 d。在第0、2和4天测量生物发光。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。