NSC 663284抑制剂

　　NSC 663284 (DA-3003-1) 是一种有效的，细胞可渗透的且不可逆的 Cdc25 dual specificity phosphatase 抑制剂，Cdc25B2 的 IC50 为 0.21 μM。NSC 663284 表现出与 Cdc25A，Cdc25B2 和 Cdc25C 的混合竞争动力学，Ki 值分别为 29、95 和 89 nM。NSC 663284 通过与 SET 结构域 (Kd of 370 nM) 的相互作用来抑制 NSD2 (IC50 of 170 nM) 酶的活性。

 

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　　NSC 663284抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　NSC 663284 (3-100 μM；48 小时) 在 NCI 60 细胞人类肿瘤组中的平均 IC50 值为 1.5 ± 0.6 μM，在人乳腺癌 MDA-MB-435 和 MDA-N 细胞中的 IC50 值为 0.2 μM，在培养的人乳腺 MCF-7 细胞中的 IC50 值为 1.7 μM。

 

　　NSC 663284 对 Cdc25B2 的相对 IC50 值 (IC50=0.21 μM) 比 VHR (IC低 20 倍和 450 倍>50=4.0 μM) 或 PTP1B (IC50>4.0 μM)。

 

　　体内研究

 

　　NSC 663284 (静脉注射；2、3 和 5mg/kg) 抑制 SCID 小鼠皮下人结肠 HT29 异种移植物的生长。单剂量 5 mg/kg 后，NSC 663284 在血浆或组织中检测不到超过 5 分钟。在 NSC 663284 处理荷瘤 SCID 小鼠后，HT29 肿瘤中谷胱甘肽浓度的降低幅度更大，并且比肝脏和肾脏中谷胱甘肽浓度降低的时间更长。

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验

 

　　小鼠:携带HT29人结肠癌异种移植物的cbc -17 SCID小鼠被分为以下9-10只动物组:对照组，载体对照组，阳性对照组(吉西他滨，50mg /kg/剂量静脉注射)，NSC 663284，剂量:2,3或5mg /kg/剂量静脉注射。每4天给药一次，共6次，每周两次记录体重和肿瘤体积。用卡尺测量肿瘤，计算肿瘤体积。小鼠在给药完成后随访3周，以监测肿瘤再生情况。在第二项研究中，将携带MDA-MB-435人类乳腺癌异种移植物的c.b.17 SCID小鼠分层到相同的治疗组，除了每7天静脉注射20 mg/kg紫杉醇作为阳性对照。

 

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