Opnurasib是KRAS G12C抑制剂
2023-09-18 
MCE
Opnurasib (JDQ-443) (NVP-JDQ443) 是一种口服有效和选择性的共价 KRAS G12C 抑制剂。Opnurasib 具有抗肿瘤活性。
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Opnurasib抑制剂的生物活性
体外研究
Opnurasib (NVP-JDQ443)捕获KRAS的gdp结合非活性构象。
Opnurasib促进krasg12c突变细胞系NCI-H358和NCI-H2122的磷酸化ERK (pERK)水平的剂量依赖性降低和增殖，IC50值分别为0.018和0.063 μM。
Opnurasib共价和选择性结合并抑制gdp结合的KRASG12C与RAS开关II口袋的低可逆结合亲和力，也抑制KRASG12C突变和KRASG12C /H95, G12C/R68S和G12C/Y96双突变细胞系的增殖。
Western Blot分析
细胞系:ba /F3细胞
浓度:0、0.3、1 μM
时间:30分钟，4小时
结果:抑制KRAS G12C/H95双突变体G12C/H95R和G12C/H95Q的信号转导(pERK)和增殖。
体内研究
Opnurasib (10- 100mg /kg，口服，每日，连续14天)在KRAS g12c突变的CDX模型中显示出抗肿瘤活性。
Opnurasib(口服，100mg /kg，每日(JDQ443) + 7.5 mg/kg，每日两次(TNO155)，连续36天)与单药JDQ443联合使用时，显示出更大的细胞生长抑制或细胞杀伤作用。
Opnurasib在NSCLC和结直肠肿瘤的PDX模型中产生了分类抗肿瘤反应，并通过与其他药物联合治疗得到改善。
动物模型:kras G12C荷瘤裸鼠(MIA PaCa-2 (PDAC);Nci h2122, lu99, hcc44, Nci - h2030 (nsclc);KYSE410(食管癌))
用量:10、30、100 mg/kg
用法:每日口服，连用14天
结果:对所有模型均有剂量依赖性的生长抑制作用。
