Asciminib抑制剂

　　Asciminib (ABL001) 是一种有效和选择性的变构 BCR-ABL1 抑制剂，抑制 Ba/F3 细胞生长的 IC50 值为 0.25 nM。

 

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　　Asciminib抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Asciminib 与 ABL1 的肉豆蔻酰口袋结合并诱导无活性激酶构象的形成。NMR 和生物物理学研究证实，Asciminib 可有效结合 (解离常数=0.5-0.8 nM) 并选择性地结合 ABL1 的肉豆蔻酰袋，并诱导无活性的 C 末端螺旋构象。Asciminib 结合模拟肉豆蔻酸结合到 ABL1 N 末端的结构结果。与该结合位点一致，Asciminib 表现出与 BCR-ABL 抑制剂 GNF-2 相同的非 ATP 竞争性生化动力学，但效力高出约 100 倍。Asciminib 对包括 SRC 在内的 60 多种激酶缺乏活性，并且对 G 蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运蛋白同样无活性。在没有 IL-3 的情况下生长的 BCR–ABL1 转化的 Ba/F3 细胞中，Asciminib 具有抗增殖作用，IC50 值为 0.25 nM。在 CML 母细胞期细胞系 KCL-22 中，Asciminib 在 1 小时后使用与抑制细胞增殖所需的浓度相关的浓度抑制 STAT5 (Tyr694；pSTAT5) 和 BCR-ABL1 (Tyr245；pBCR-ABL1) 的磷酸化。Asciminib 对所有 BCR–ABL1 细胞系具有选择性活性 (IC50 值为 1-20 nM)，无论是否存在 p210 或 p190 BCR–ABL1 亚型。

 

　　体内研究

 

　　Asciminib 正在 CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者中进行临床开发测试。对带有 KCL-22 异种移植物的小鼠施用 7.5、15 和 30 mg/kg 的单剂量 ABL001 会抑制 pSTAT5 (Tyr694)，pSTAT5 (Tyr694) 分别在给药后 10、12 和 16 -20 小时恢复到基线。在植入 KCL-22 肿瘤的小鼠中，完全消退所需的 asciminib 最低剂量为 7.5 mg/kg，每天两次 (BID) 或 30 mg/kg，每天一次 (QD)，并且耐受剂量高达 250 mg/kg。类似地，在源自患者的异种移植物中， 7.5 和 30 mg/kg asciminib 处理会导致在给药期间持续的消退。

 

　　Asciminib抑制剂的实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　Ba/F3细胞用一定浓度的阿西米尼(0-10000 nM)处理48小时。使用Britelite荧光素酶检测法测量细胞增殖。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物实验

 

　　小鼠:阿西米尼对三种患者源性ALL全身移植模型(ALL-7015、AL-7119和AL-7155)的疗效是通过FACS监测在给药7.5 mg/kg BID(组2)或30 mg/kg BID(组3)阿西米尼3周后不同时间点采集的血液样本中CD45+细胞的百分比来评估的。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。