UMI-77抑制剂

　　UMI-77是一种选择性的 Mcl-1 抑制剂，对 Mcl-1 具有高亲和力 (IC50= 0.31 μM)。UMI-77 结到 Mcl-1 的 BH3 结合沟， Ki 值为 490 nM，比作用于 Bcl-2 家族其他成员的选择性高。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　UMI-77 对 Mcl-1 的竞争性结合曲线是通过基于 FP 的结合测定使用荧光标记的 Bid BH3 肽获得的，IC50 为 1.87±0.22 μM。UMI-77 有效抑制 BxPC-3 和 Panc-1 细胞系的细胞生长，IC50 值分别为 3.4 μM 和 4.4 μM，抑制细胞的效力降低 3 到 5 倍其他两种测试细胞系 MiaPaCa-2 (12.5 μM) 和 AsPC-1 (16.1 μM) 的生长。UMI-77 的细胞生长抑制效力与敏感细胞系 BxPC-3 和 Panc-1 中 Mcl-1 和 Bak 的最高表达以及 Bcl-xL 的最低表达相关。Capan-2 细胞对 UMI-77 表现出与 BxPC-3 和 Panc-1 相似的敏感性 (IC50 为 5.5 μM)，尽管 Mcl-1 水平较低。

 

　　体内研究

 

　　UMI-77 表现出适度的代谢稳定性，半衰期为 45 分钟。确定了 SCID 小鼠中 UMI-77 的最大耐受剂量 (MTD)。每周连续 5 天静脉内给药 60 mg/kg，持续两周不会导致动物体重减轻，并且在处理过程中没有明显的毒性迹象。将剂量增加到 80 mg/kg 显示严重的动物体重减轻 (>20%)，因此 60 mg/kg 用作体内功效研究的抑制剂量。与对照组相比，在第 19 天 (p<0.0001) 和第 22 天 (p<0.003)，每周连续 5 天每天使用 UMI-77 处理两周，与对照组相比，肿瘤生长抑制具有统计学意义，分别为 65% 和 56%。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　人PC细胞系AsPC-1、BxPC-3和Capan-2在RPMI 1640培养基中培养，Panc-1和MiaPaCa在DMEM培养基中培养，均添加10%胎牛血清。增加化合物浓度处理后细胞生长抑制(例如，uni -77;1、10和100 μM)用WST-8法测定。

 

　　动物实验方法

 

　　小鼠

 

　　对于BxPC-3皮下模型，将10×106细胞皮下注射到4-5周龄雌性严重联合免疫缺陷小鼠(ICR-SCID)的侧腹。可触及的肿瘤在3-5周内开始出现。肿瘤每周测量两次。为了防止任何疼痛或不适，老鼠被安乐死，当它们达到~1800毫克的负荷时，它们的肿瘤被切除。然后将肿瘤切除成50 mg块，再移植到na?ve ICR-SCID中进行连续繁殖。动物在BxPC-3移植后第3天用载药或uni -77 (60 mg/kg)静脉注射，持续两周(每周5天)。在整个治疗期间记录肿瘤重量。在治疗期结束时，对动物实施安乐死，采集肿瘤进行蛋白分离和细胞凋亡标记物的western blot分析。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。