CX-5461是rRNA合成抑制剂

　　CX-5461 是一种有效，口服的 rRNA 合成抑制剂。在 HCT-116，A375 和 MIA PaCa-2 细胞中抑制 RNA 聚合酶 I 驱动的 rRNA 转录，IC50 为 142，113 和 54 nM。

 

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　　CX-5461是rRNA合成抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　CX-5461是一种有效的口服生物可利用的Pol i介导的rRNA合成抑制剂，在HCT-116、A375和MIA PaCa-2细胞中的IC50分别为142 nM、113 nM和54 nM，对Pol II的影响很小或没有影响(IC50≥25 μM)。CX-5461对DNA复制和蛋白质翻译有一定的抑制作用。CX-5461对一组人类癌细胞系也表现出广泛的抗增殖活性，平均EC50为147 nM，但对未转化的人类细胞的活性影响最小，EC50值约为5000 nM。CX-5461对HCT-116、A375和MIA PaCa-2细胞系的ec50分别为167、58和74 nM。CX-5461通过不依赖p53的过程诱导实体瘤癌细胞自噬和衰老，而非凋亡。荷瘤小鼠的Eμ-Myc淋巴瘤细胞对CX-5461非常敏感，1小时后Pol I转录的IC50为27.3 nM±8.1 nM, 16小时后细胞死亡的IC50为5.4 nM±2.1 nM。CX-5461通过Eμ-MycLymphoma细胞的核核应激反应激活p53。

 

　　体内研究

 

　　CX-5461在小鼠异种移植瘤模型中表现出抗人实体瘤的活性。CX-5461 (50 mg/kg, p.o.)对MIA PaCa-2生长有显著抑制作用，第31天TGI为69%，第32天TGI为A375的79%。CX-5461 (50 mg/kg, p.o.)在C57BL/6小鼠治疗后1小时抑制Eμ-Myc肿瘤细胞的Pol I转录，抑制率为84%。CX-5461还能使淋巴结的肿瘤负荷迅速减轻，同时使脾脏大小减小到正常范围内。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　将细胞置于96孔板上，第二天用CX-5461剂量反应处理96小时。使用Alamar Blue和CyQUANT测定细胞活力。

 

　　动物实验

 

　　小鼠

 

　　动物实验采用5 ~ 6周龄Balb/c雌性胸腺(NCr nu/nu fisol)小鼠。以100 μL细胞悬液接种胸腺(NCr nu/nu fisol)小鼠于小鼠右侧皮下。通过卡尺分析进行肿瘤测量，使用公式(l×w2)/2计算肿瘤体积，其中w=肿瘤宽度，l=肿瘤长度，单位为mm。已建立的肿瘤(约110-120 mm3)随机分为对照(50 mM NaH2PO4, pH 4.5)、NSC 613327或CX-5461治疗组。在研究最后一天测定肿瘤生长抑制率(TGI)，计算公式为:TGI(%)=[100?(VfD?ViD)/ (VfV?ViV) × 100]，其中ViV为载药组初始平均肿瘤体积，VfV为载药组最终平均肿瘤体积，ViD为药物治疗组初始平均肿瘤体积，VfD为药物治疗组最终平均肿瘤体积。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考