PHA-665752激酶抑制剂
2023-09-03 
MCE
PHA-665752 是一种选择性的 ATP 竞争活性位点 c-Met 激酶抑制剂，Ki 为 4 nM，IC50为 9 nM。PHA-665752 对 c-Met 的选择性比一组不同的酪氨酸和丝氨酸苏氨酸激酶高 50 倍。PHA-665752 诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，具有细胞还原性抗肿瘤活性。
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PHA-665752激酶抑制剂的生物活性
体外研究
PHA-665752是一种有效的atp竞争性c-Met激酶活性抑制剂，Ki为4 nM, IC50为9 nM。
与大多数被评估的激酶相比，PHA-665752对c-Met酶的选择性>50倍。
在高水平表达c-Met和肝细胞生长因子(HGF)的NIH3T3细胞中，PHA-665752显示出对c-Met RTK自磷酸化的有效抑制。
在多种肿瘤细胞系中，PHA-665752可抑制hgf刺激的c-Met下游介质如gab1、ERK、Akt、STAT3、PLC-γ和FAK的组成性磷酸化。
Pha-665752 (0-1.25 μm;18小时)有效抑制HGF和c- met驱动的表型，如细胞生长(增殖和存活)、细胞运动、侵袭和/或多种肿瘤细胞的形态。
Pha-665752 (0-1.25 μm;在抑制GTL-16细胞c-Met酪氨酸磷酸化的浓度下，无论HGF存在与否，GTL-16细胞都能诱导细胞凋亡。
Pha-665752 (0.0125-0.2 μm;4小时)有效抑制hgf诱导的A549细胞c-Met磷酸化。
细胞增殖试验
细胞系:s114细胞、GTL-16细胞、NCI-H441细胞或BxPC-3细胞
浓度:0 μM、0.002 μM、0.01 μM、0.05 μM、0.25 μM、1.25 μM
潜伏期:18小时
结果:有效抑制HGF和c- met驱动的细胞生长。
体内研究
PHA-665752 (7.5-30 mg/kg/天;注射。30 mg/kg/day、15 mg/kg/day和7.5 mg/kg/day剂量组的肿瘤生长抑制率分别为对照的68%、39%和20%，具有统计学意义的剂量依赖性。
PHA-665752在胃癌异种移植模型中显示出强大的细胞减少活性。
MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
动物模型:携带S114或GTL-16异种肿瘤的雌性胸腺小鼠(nu/nu, 8-12周)
剂量:7.5 mg/kg/天、15 mg/kg/天、30 mg/kg/天
给药方式:静脉注射;9天
结果:具有统计学上显著的剂量依赖性肿瘤生长抑制作用。
