ISRIB (trans-isomer)

　　ISRIB （trans-isomer）是高效的PERK抑制剂，IC50值为 5 nM。ISRIB 可有效逆转 eIF2α 磷酸化的作用 （IC50=5 nM）。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　ISRIB（trans-isomer）的效力（IC50=5 nM） 是 cis-ISRIB （IC50= 600 nM）的 100 倍，表明该化合物与其细胞的相互作用目标是立体特异性的。ISRIB 降低了因慢性内质网应激而受到 PERK 激活的细胞的活力。

 

　　ISRIB 大大逆转了 eIF2α 磷酸化引起的翻译效应，并且在无应激细胞中不会引起翻译或 mRNA 水平的重大变化。eIF2α 磷酸化诱导的应激颗粒 （SG） 形成被 ISRIB 阻断。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　ISRIB 增加啮齿动物的长期记忆。ISRIB 处理的小鼠在空间和恐惧相关学习方面表现出显著增强。ISRIB 在血浆中的半衰期为 8 小时，很容易穿过血脑屏障，迅速与中枢神经系统平衡。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　U2OS细胞被镀在96孔板上，过夜恢复。细胞分别用2?g/ml的tunicamycin或100 nM的thapsigarin处理，在存在或不存在100 nM ISRIB或单独使用ISRIB的情况下，测定eIF2α磷酸化水平。

 

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　　动物实验

 

　　小鼠：对6-7周龄雌性CD-1小鼠进行腹腔内给药。动物接受单次5mg /kg剂量，每组3只小鼠/化合物/给药途径。ISRIB溶解在DMSO中，然后在超精炼PEG 400中以1:1稀释。在给药后每隔一段时间（20分钟、1小时、3小时、8小时、24小时）在EDTA收集管中采集大隐静脉血液（80 μL），并制备血浆进行分析。用飞行时间质谱法检测化合物。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。