Capivasertib(AZD5363)是AKT激酶抑制剂

　　Capivasertib（AZD5363）是一种口服有效的 pan-AKT 激酶抑制剂，抑制 Akt1，Akt2 和 Akt3，IC50 分别为 3，7 和 7 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Capivasertib是一种新型的吡咯嘧啶衍生化合物，抑制所有AKT亚型，效价为10 nM或更小。Capivasertib在3种细胞系中抑制这些底物的磷酸化，IC50值为0.06 ~ 0.76 μM。Capivasertib在这些细胞系中有效抑制S6和4E-BP1的磷酸化，而增加AKT在ser473和thr308位点的磷酸化。在BT474c细胞中，Capivasertib诱导FOXO3a核易位，EC50值为0.69 μM;3 μM的浓度足以使FOXO3a几乎完全定位到细胞核。azd5363capivasertibhimk -2206活性较低（IC50>30 μM）。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　裸鼠口服Capivasertib （AZD5363）导致BT474c异种移植物中PRAS40、GSK3β和S6磷酸化（PRAS40磷酸化EC50 ~0.1 μM血浆总暴露）的剂量和时间依赖性降低，血糖浓度可逆升高，U87-MG异种移植物中2[18F]氟-2-脱氧-d -葡萄糖（18F- fdg）摄取的剂量依赖性降低。慢性口服Capivasertib可引起多种肿瘤类型（包括HER2+乳腺癌模型）的异种移植物的剂量依赖性生长抑制。Capivasertib还能显著增强RP-56976和GW572016在乳腺癌异种移植物中的抗肿瘤活性。同靶点产品推荐：CCT128930是AKT抑制剂

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　细胞增殖试验采用MTS和Sytox Green两种方法。简单地说，将细胞接种在96孔板中（密度允许72小时实验期间的对数生长），并在37°C, 5% CO2下孵育过夜。然后将细胞暴露于浓度为30至0.003 μM的Capivasertib中72小时。对于MTS终点，细胞增殖是通过CellTiter非放射性水细胞增殖测定试剂测量的。吸光度用Tecan Ultra仪器测量。对于Sytox Green终点，将用TBS-EDTA缓冲液稀释的Sytox Green核酸染料加入细胞中（终浓度为0.13 μM），并使用Acumen Explorer检测死细胞数量。然后加入皂苷（0.03%终浓度，在TBS-EDTA缓冲液中稀释）使细胞通透，孵育过夜，并测量细胞总数。对MTS和Sytox Green终点进行剂量前测量，并使用吸光读数（MTS）或活细胞计数确定将处理细胞的生长减少到未处理细胞的一半（GI50）值所需的浓度。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　特异性，无病原体，雌性裸鼠（nu/nu: Alpk）和雄性SCID小鼠（SCID/CB17;786-0异种移植研究）。当平均肿瘤大小达到约0.2 cm3时，将小鼠随机分为对照组和治疗组。治疗组给予不同剂量方案的Capivasertib （AZD5363）溶于10% DMSO 25% w/v Kleptose HPB （Roquette）缓冲液中灌胃，RP-56976溶于2.6%乙醇注射水中静脉注射，第1天静脉注射1次，剂量为15或5 mg/kg，每周1次。联合给药时，RP-56976在口服Capivasertib（AZD5363）前1小时给药。对照组单独给予DMSO/Kleptose缓冲液，每日2次灌胃。在研究期间，每周记录两次肿瘤体积（用卡尺测量）、动物体重和肿瘤情况。老鼠被二氧化碳安乐死。计算肿瘤体积的公式为（length×width）×√（length×width）×（π/6）（长度为肿瘤上最长的直径，宽度为相应的垂直直径）。从治疗开始，通过比较对照组和治疗组之间肿瘤体积的差异来评估生长抑制。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考