AZD-5991是Mcl-1抑制剂

　　AZD-5991 是一种有效的选择性 Mcl-1 抑制剂，FRET 实验检测的 IC50 为 0.7 nM， SPR 实验检测的 Kd 为 0.17 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　采用FRET法评估AZD-5991对促生存Bcl-2家族成员的选择性。AZD-5991对Mcl-1（IC50= 0.72 nM, Ki=200 pM）、Bcl-2（IC50=20?M, Ki=6.8?M）、Bcl-xL（IC50=36?M, Ki=18?M）、Bcl-w（IC50=49?M, Ki=25?M）和bcl -1（IC50=24?M, Ki=12?M）具有选择性。AZD5991处理MOLP-8、MV4-11和NCI-H23细胞（EC50分别为0.033、0.024和0.19?M）。AZD5991直接与Mcl-1结合，通过激活bak依赖的线粒体凋亡通路，诱导癌细胞（尤其是骨髓瘤和急性髓系白血病）快速凋亡。AZD5991可以降低AZD5991敏感细胞系中Mcl-1蛋白的水平，但在AZD5991耐药细胞系中却没有，这进一步支持了AZD5991激活caspase可以降低AZD5991敏感细胞系中Mcl-1蛋白水平的观点。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　单次静脉注射AZD5991可产生从肿瘤生长抑制（TGI）到肿瘤消退（TR）的剂量依赖性抗肿瘤作用。用药10 d后，AZD5991在10和30 mg/kg剂量下TGI分别为52%和93% （p<0.0001）。在同一时间点，AZD5991在60 mg/kg剂量组7只小鼠中有6只小鼠的TR达到99%，未检测到肿瘤，而在100 mg/kg剂量组7只小鼠中有7只小鼠出现完全TR。AZD5991还显示出剂量依赖性反应持续时间，100 mg/kg组的肿瘤比60 mg/kg组的肿瘤长得晚。体内肿瘤疗效的大小与肿瘤中caspase-3的激活和血浆中AZD5991的浓度有关。AZD5991治疗在所有剂量水平下都具有良好的耐受性，没有明显的体重减轻。第一次给药36天后单次给药AZD5991, 4只小鼠中有4只肿瘤消退。在第0天和第1天以100 mg/kg剂量给药AZD5991的小鼠中，肿瘤的恢复时间比单次给药AZD5991的小鼠要晚。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验

 

　　小鼠和大鼠

 

　　在小鼠中，药物（如AZD5991;10- 100mg /kg）以5ml /kg的体积静脉给药，Venetoclax以10ml /kg的体积口服给药除外。在小鼠右侧皮下注射100万个MV4-11、500万个MOLP-8、1000万个NCI-H929或500万个OCI-AML3细胞，体积为0.1 mL。在大鼠中，AZD5991 （10- 100mg /kg）以10ml /kg的体积静脉给药。在大鼠右侧皮下注射1000万个MV4-11细胞，体积为0.1 mL。在研究期间，每周记录两次肿瘤体积（用卡尺测量）、动物体重和肿瘤情况。计算肿瘤体积。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。