Sofnobrutinib_AS0871是一种BTK抑制剂

　　Sofnobrutinib （AS-0871） 是口服有效、选择性的 BTK 抑制剂，抑制激活和未激活 BTK 的 IC50 分别为 4.2 nM 和 0.39 nM。Sofnobrutinib 也抑制 hERG，IC50 为 24 μM。Sofnobrutinib 具有良好的代谢稳定性和生物利用度。Sofnobrutinib 的被动皮肤过敏反应低，在胶原诱导的小鼠关节炎模型中具有抗炎作用。

 

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　　参考文献

 

　　[1]. Kawahata W, et al. Design and Synthesis of Novel Amino-triazine Analogues as Selective Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors for Treatment of Rheumatoid Arthritis. J Med Chem. 2018 Oct 11;61（19）：8917-8933

 

　　[2]. Shahari MSB, et al. A closer look at N2,6-substituted 1,3,5-triazine-2,4-diamines: Advances in synthesis and biological activities. Eur J Med Chem. 2022 Nov 5;241:114645.

 

　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Sofnobrutinib（化合物4 b）（0.3μM）具有优异的激酶选择性，只有两种侦探家族激酶（BMX, Tec）被抑制。抑制率分别为80%和99.5%[1]。

 

　　Sofnobrutinib显著抑制抗IgM诱导的人PBMC B细胞活化（CD86表达），IC50值为13海里[1]。

 

　　Sofnobrutinib（0.0003 1μM, 1 h）有效抑制拉莫斯细胞中对和PLC杀人案γ2的磷酸化[1]。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。这些资料只供参考之用。

 

　　Western Blot分析[1]

 

　　细胞系：拉莫斯细胞

 

　　浓度：0.0003 μM、0.001 μM、0.003 μM、0.01 μM、0.03 μM、0.1 μM、0.3 μM、1 μM

 

　　时间：1小时

 

　　结果：抑制BTK （Tyr223、Tyr551）和PLCγ2 （Tyr1217）的磷酸化，ic50分别为19、14和26 nM。

 

　　体内研究

 

　　Sofnobrutinib （10 mg/kg;口服； 单剂量） 具有良好的生物利用度，在小鼠、大鼠和狗中分别为 65%，44%，和 43%[1]。

 

　　Sofnobrutinib （30 mg/kg;口服； 单剂量）对被动皮肤过敏（pca）小鼠模型有抑制作用，抑制率为69%[1]。

 

　　柔诺替尼（15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg;口服； 每天两次，共19天）在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中，以剂量依赖的方式抑制关节炎的发展[1]。

 

　　药代动力学分析[1]

 

　　动物模型：小鼠[1]胶原诱导关节炎（CIA）模型

 

　　用量：15mg /kg、30mg /kg、60mg /kg

 

　　给药方式和频次：口服灌胃；每天两次，持续19天

 

　　结果：显著减轻足肿胀和关节炎症，并呈剂量依赖性。