Adagrasib共价抑制剂
2022-09-09 
MCE小分子
Adagrasib （MRTX849） 是一种有效，口服可用，突变选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，具有潜在抗肿瘤活性的。Adagrasib 在半胱氨酸 12 残基处与 KRAS G12C 共价结合，将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合构象中，并抑制 KRAS 依赖性信号转导。
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生物活性
Adagrasib体外研究
Adagrasib,MRTX849（0.1 -10000海里；3天/ 2 d条件，12天/ 3 d条件）对绝大多数喀斯特G12C突变体细胞系的生长有明显的抑制作用，其IC50在2 d条件下为10 ~ 973 nM, 3 d条件为0.2 ~ 1042 nM
MRTX849（0.24 -1000海里；24小时）抑制喀斯特依赖的信号转导靶点，包括ERK1/2磷酸化（Thr202 / Tyr204 ERK1;， S6磷酸化
MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
细胞生存能力分析
细胞系：mia PaCa-2、H1373、H358、H2122、SW1573、H2030、KYSE-410细胞（G12C）；H1299 （WT）；A549 （G12S）， HCT116 （G13D）细胞
浓度：0.1、1、10、100、1000、10000 nM
时间：24小时
结果：绝大多数KRAS g12c突变细胞系具有抑制细胞生长的作用，IC50值2D为10 ~ 973 nM, 3D为0.2 ~ 1042 nM。
体内研究
MRTX849（1 - 100毫克/公斤；口腔灌胃；每日一次至第16天）在耐受良好的剂量范围内显示剂量依赖性抗肿瘤疗效，MRTX849的最大有效剂量在30 - 100毫克/公斤/天之间。
MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
动物模型：mia PaCa-2模型（6-8周龄，雌性，无胸腺裸鼠foxn1小鼠）
用量：1、3、10、30、100 mg/kg
使用方法和：口服填喂法；每日一次，连续 16 天
结果：在治疗后最早的肿瘤测量中观察到肿瘤快速消退，30和100 mg/kg组的动物在研究第15天显示完全缓解。在研究第16天停止给药，100 mg/kg队列中的4只小鼠和30 mg/kg队列中的7只小鼠中的2只在研究第70天保持无肿瘤。
