Ribociclib瑞博西尼

　　Ribociclib （LEE011） 是一种高度特异性的 CDK4/6 抑制剂，IC50 值分别为 10 nM 和 39 nM，对 cyclin B/CDK1 复合体的活性低于其 1000 倍。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　使用Ribociclib （LEE011）治疗17个神经母细胞瘤细胞系，剂量范围为4 -对数（10 - 10,000 nM）。在检测的17株神经母细胞瘤细胞系中，使用Ribociclib处理的12株相对于对照显著抑制底物粘附生长（平均IC50=306±68 nM，仅考虑敏感细胞系，敏感性定义为IC50小于1 μM。Ribociclib治疗对CDK4/6抑制敏感的两种神经母细胞瘤细胞系（BE2C和IMR5），可导致细胞在细胞周期G0/G1期的剂量依赖性积累。当Ribociclib浓度为100 nM （p=0.007）和250 nM （p=0.01）时，G0/G1阻滞显著，分别为

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　CB17免疫缺陷小鼠携带BE2C, NB-1643 （MYCN扩增，体外敏感）或EBC1（非扩增，体外耐药）异种移植，每天一次使用Ribociclib （LEE011;200毫克/公斤）或车辆控制。这种给药策略具有良好的耐受性，因为在任何异种移植模型中都没有观察到体重减轻或其他毒性迹象。在接受BE2C或1643异种移植的小鼠治疗的21天内，肿瘤生长明显延迟（均p<0.0001），尽管治疗后恢复生长。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　细胞在35 mm板上生长24小时，用500 nM的Ribociclib （LEE011）处理6天，然后固定和染色过夜。然后使用Axio Observer D.1相衬显微镜对细胞进行SA-β-gal成像。SA-β-gal阳性细胞的百分比通过在三个独立的显微镜框架中计数阳性细胞的数量来确定，然后归一化到对照组。为了评估细胞凋亡活性，将细胞在96孔板上镀3个副本，用Ribociclib （LEE011）处理，并在caspase - glo 3/7处理16小时后检测caspase 3/7的激活情况。用SN-38处理的细胞作为阳性对照

 

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　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　将BE2C、NB-1643或EBC1细胞系来源的异种移植物皮下植入CB17 SCID-/-小鼠的右侧。移植肿瘤大小为200-600 mm3的动物随后被随机分为两组，每天口服200 mg/kg Ribociclib （LEE011），加入0.5%甲基纤维素（n=10）或对照（n=10），共21天。根据公式（π/6）×d2在整个治疗过程中周期性地确定肿瘤负荷，其中d表示用卡尺测量得到的平均肿瘤直径。

 

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