Darapladib

　　Nusinersen是一种反义寡核苷酸药物，修饰 SMN2 基因的前信使 RNA 剪接，从而促进全长SMN蛋白的生成

 

　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　采用稳态和瞬态动力学的机理研究表明，Darapladib （SB-480848）是一种自由可逆的、非共价结合的rhLp-PLA2抑制剂，Ki为110 pM, off-rate为27 min。该酶在整个人血浆中具有有效的抑制作用（IC50=5±2 nM）。此外，在铜催化氧化人LDL过程中，Darapladib的存在阻止了lyso-PtdCho的产生（IC50=4±3 nM）和随后的单核细胞趋化性（IC50=4±1 nM）

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　使用Darapladib的其他体内研究表明，喂食大鼠的口服生物利用度为11±2%。Darapladib的口服生物利用度为28±4%。此外，Darapladib对动脉粥样硬化斑块内的Lp-PLA2具有良好的抑制作用，在口服剂量为30 mg/kg的Darapladib 2小时后，观察到对WHHL兔的抑制率为95±1%。Darapladib是一种脂蛋白相关磷脂酶A2（lp-PLA2）的特异性抑制剂，对低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷小鼠的炎症和动脉粥样硬化形成有影响。在低密度脂蛋白不足的小鼠中，每日1次口服50 mg/kg达拉普拉迪6周后血清lp-PLA2活性被抑制超过60%。Darapladib显著抑制ldlr缺陷小鼠血清lp-PLA2活性。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　雄性纯合子低密度脂蛋白缺陷小鼠（C57/Bl6遗传背景）从6周龄开始，喂食由18%氢化可可脂、0.15%胆固醇、7%酪蛋白、7%蔗糖和3%麦芽糊精组成的高脂肪饮食17周。将40只小鼠随机分为两组（每组20只）。其中一组每天灌胃Darapladib （50 mg/kg / d），另一组每天灌胃Darapladib（生理盐水）。在6周的治疗期间，所有小鼠都被关在一个有12小时光照/黑暗周期的房间里，并允许免费获得高脂肪饮食和水。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。