MRTX1133抑制剂

　　MRTX1133 是一种非共价、强效和选择性 KRAS G12D 抑制剂。MRTX1133 以最佳方式填充开关 II 口袋，并延伸三个取代基以与蛋白质良好地相互作用，对 KRAS G12D 的 KD 为 0.2 pM。MRTX1133 阻止 SOS1 催化的核苷酸交换和/或KRAS G12D/GTP/RAF1 复合物的形成，从而抑制突变体 KRAS 依赖性信号转导。MRTX1133 选择性抑制 KRAS G12D 突变体肿瘤细胞，但不抑制 KRAS 野生型细胞。MRTX1133 在细胞实验中具有一位数纳摩尔活性，在含有 KRAS G12D 突变的肿瘤模型中具有显著的体内疗效。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　MRTX1133抑制AGS细胞ERK磷酸化的IC50值为1-10 nM （AsPC-1、Panc 04.03、Panc 02.03、SW1990、GP2D、Suit2、A427、SNU1033和HPAC细胞）。在2D活力试验中，MRTX1133对AGS细胞（KRAS G12D）的IC50为6 nM，同时对MKN1的选择性超过500倍，MKN1是一个依赖于KRAS生长和生存的细胞系，由于野生型KRAS的扩增。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　MRTX1133在KRAS G12D突变异种移植小鼠肿瘤模型中显示有效。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型：6-8周龄雌性无胸腺裸鼠foxn1nu小鼠（Panc 04.03模型）

 

　　用量：3,10或30mg /kg

 

　　给药方式和频次：腹腔内；每天两次，持续28天

 

　　结果：该模型的抗肿瘤疗效研究产生了MRTX1133剂量依赖性的抗肿瘤活性，在3mg /kg BID （IP）下观察到94%的生长抑制，在10和30 mg/kg BID （IP）下分别观察到-62%和-73%的肿瘤退化。