LW6是新颖的 HIF-1 抑制剂

　　LW6 （HIF-1α inhibitor） 是新颖的 HIF-1 抑制剂，IC50 值为 4.4 μM。LW6 降低 HIF-1α 蛋白表达，而不影响 HIF-1β 表达。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　LW6 影响 HIF-1α 蛋白的稳定性。LW6 促进野生型 HIF-1α 的降解，但不促进具有 P402A 和 P564A 修饰的 DM-HIF-1α 在氧依赖性降解域中的羟基化位点的降解。LW6 诱导 von Hippel-Lindau（VHL） 的表达，VHL 与脯氨酰羟基化的 HIF-1α 相互作用以进行蛋白酶体降解。在 LW6 存在下，VHL 的敲低不会消除 HIF-1α 蛋白的积累，表明 LW6 通过调节 VHL 表达降解 HIF-1α。 在过表达 BCRP 的 MDCKII-BCRP 细胞中，LW6 显着增强了 BCRP 底物米托蒽醌的细胞积累。LW6 还在 0.1-10 ?M 的浓度下下调 BCRP 表达LW6 在 20 ?M 时抑制 A549 细胞中缺氧诱导的 HIF 1α 的表达，与 von Hippel Lindau 蛋白无关。LW6 诱导缺氧选择性细胞凋亡以及线粒体膜电位的降低

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　在携带人结肠癌 HCT116 细胞异种移植物的小鼠中，LW6在体内表现出强大的抗肿瘤功效，并导致冷冻组织免疫组织化学染色中 HIF-1α 表达降低。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞检测

 

　　HIF-1a 的抑制是通过使用双荧光素酶报告基因检测系统的报告基因检测来检测的。将 75-90% 汇合的 HCT116 细胞与 pGL3-HRE-荧光素酶质粒瞬时共转染，该质粒含有来自人类 VEGF 基因的六个拷贝的 HRE 和编码萤火虫海肾荧光素酶的 pRLSV40，并孵育 24 小时。在报告分析之前，用 LW6 或 17-AAG 处理细胞 16 小时。荧光素酶活性在 10 秒内积分并使用光度计测量。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　动物实验方法

 

　　小鼠：小鼠通过腹腔 （ip） 注射使用给药载体溶液接受以下治疗，该溶液含有 10% 二甲基乙酰胺、10% Cremophor EL 和 80% 碳酸钠缓冲液 （pH 10）：组 1（对照组；6 只小鼠） ，车辆解决方案；第2组（6只小鼠），LW6剂量为10和20mg/kg（QD）；和第 3 组（六只小鼠），拓扑替康的剂量为 2mg/kg，（Q2D），该剂量和给药方案显示超过 60% 的 HCT116 肿瘤生长抑制。治疗持续13天。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。