CCT128930是AKT抑制剂

　　CCT128930 是一种有效的选择性 Akt2 抑制剂 （IC50 为 6 nM），比作用于 PKA 激酶 （IC50 为 168 nM） 选择性高 28 倍，比作用于 p70S6K （IC50 为 120 nM） 选择性高 20 倍。

 

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　　生物动态

 

　　体外研究

 

　　（体外）

 

　　CCT128930 表现出显着的抗增殖活性，并在体外多种肿瘤细胞系中抑制一系列 Akt 底物的磷酸化，与 Akt 抑制一致。CCT128930 在PTEN缺失的 U87MG 人胶质母细胞瘤细胞中导致 G1 期阻滞，与 Akt 通路阻断一致。CCT128930 是一种有效的 ATP 竞争性 Akt 抑制剂，最初在 10 ?M 下针对一组代表人类蛋白质激酶组的激酶进行筛选。鉴于 ATP 竞争性抑制剂与密切相关的 AGC 类激酶交叉反应的潜力，IC50确定 CCT128930 对选定 AGC 激酶的作用。地理标志50CCT128930 的生长抑制值对于 U87MG 人胶质母细胞瘤细胞为 6.3 μM±2.2 （n=3），对于 LNCaP 人前列腺癌细胞为 0.35 μM±0.11 （n=4），对于 PC3 为 1.9 μM±0.80 （n=5）人类前列腺癌细胞，所有这些细胞都是PTEN缺陷的人类肿瘤细胞系

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　底层研究

 

　　（ In Vivo ）

 

　　显示了单剂量 25 mg/kg 后 CCT128930 的药代动力学。iv 给药后，CCT128930 在血浆中达到 6.4 ?M 的峰值浓度，并以相对较短的半衰期、高分布容积和快速清除率消除，给出 AUC0-∞4.6 ?Mh。ip 给药后，峰值血浆药物浓度低 4 倍，血浆清除率与 iv 观察到的相似。 相应的 AUC0-∞ 为 1.3 ?Mh，ip 生物利用度为 29%

 

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　　实验参考方法

 

　　激酶检测

 

　　使用 10 μM C??CT128930 在 ATP 浓度相当于 K米对于每种酶。进行所有其他酶检测

 

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　　细胞检测

 

　　所有细胞系均在其推荐的培养基中生长，并在 37°C 和 5% CO 中补充 10% 胎牛血清2并且在从早期传代冷冻种群更换之前传代少于 6 个月。CCT128930 和 LY294002 由 DMSO 中的 10mM 储备液组成。使用基于 PCR 的测定定期筛选细胞中的支原体。将细胞接种在 96 孔板中并使其附着 36 小时以确保在处理前呈指数生长。使用 96 小时 SRB 测定确定体外抗增殖活性，GI50 值是衍生出来的

 

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　　动物管理局

 

　　老鼠

 

　　PTEN -null U87MG 人胶质母细胞瘤细胞 （2×106） 皮下 （sc） 注射到 6-8 周龄雌性 CrTacNCr- Fox1nu小鼠的右侧。对于 HER2 阳性、PIK3CA突变型 BT474 人乳腺癌异种移植物，细胞（5×106） 在补充有基质胶 （1:1） 的培养基中皮下施用到 3 天前皮下植入雌二醇丸剂（0.025 毫克，90 天释放）的雌性小鼠的乳腺脂肪垫中。动物被随机化，当已建立的肿瘤约为 100 mm 时，开始使用载体或 CCT128930 进行治疗3在平均体积。对照小鼠仅接受赋形剂（10% DMSO、5% Tween 20、85% 盐水），治疗小鼠每天腹膜内 （ip） 接受 50 mg/kg CCT128930，持续 5 天（U87MG 人类胶质母细胞瘤异种移植物）或 40 mg/kg CCT128930 ip 两次每天 5 天（BT474 人类乳腺癌异种移植物）。每周监测肿瘤大小和体重三次。通过用卡尺测量 2 个正交直径来评估肿瘤大小并计算体积。在研究结束时，切除肿瘤并称重。

 

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